Retatrutyd (GLP-3): potrójny agonista i co mówią badania

Wpisz w PubMed frazę „glucagon-like peptide-3". Baza zwróci pięć rekordów. Pierwszy dotyczy kolczaka pacyficznego (Squalus suckleyi) — rekina, u którego zespół Weinrauch opisał w 2024 roku na łamach „General and Comparative Endocrinology" wpływ tego peptydu na metabolizm ciał ketonowych w wątrobie. Cztery pozostałe to prace, w których „3" trafiło do tekstu przy zupełnie innej okazji: przy peptydzie C, przy insulinoma, przy zestawieniach hormonów jelitowych. Ani jednej o ludzkim hormonie o takiej nazwie. A retatrutyd, który w katalogach dostawców figuruje jako „GLP-3", z rekinami nie ma nic wspólnego.

To nie jest czepianie się nazewnictwa. Nazwa decyduje o tym, czego szuka kupujący i czego się spodziewa — a „GLP-3" sugeruje trzeci hormon z rodziny, kolejny szczebel po GLP-1 i GLP-2. Takiego szczebla u człowieka nie ma. Warto wiedzieć, co naprawdę kryje się pod tą etykietą, zanim zajrzy się do danych z badań.

Skąd wzięła się nazwa „GLP-3"

Gen proglukagonu koduje jedno duże białko prekursorowe, które enzymy tnące — konwertazy prohormonów PC1/3 i PC2 — rozkładają na mniejsze fragmenty. Co powstanie, zależy od tkanki. W komórkach alfa trzustki dominuje PC2 i głównym produktem jest glukagon; w komórkach L jelita oraz w jądrze pasma samotnego rdzenia przedłużonego przeważa PC1/3, a powstają GLP-1, GLP-2 i oksyntomodulina.

Pełna lista peptydów pochodnych proglukagonu u człowieka, zebrana w przeglądzie Lafferty'ego i współpracowników opublikowanym w 2021 roku we „Frontiers in Endocrinology", obejmuje glukagon, GLP-1, GLP-2, oksyntomodulinę, glicentynę, peptyd GRPP, peptydy pośrednie IP-1 i IP-2 oraz duży fragment proglukagonu. Peptydów „glukagonopodobnych" jest w tym zestawie dokładnie dwa. Trzeciego nie ma i nigdy nie było.

Jest w tym pewna ironia. Jedyny GLP-3 opisany w literaturze naukowej faktycznie istnieje — u ryb chrzęstnoszkieletowych, czyli rekinów, płaszczek i rai. To u nich gen proglukagonu daje dodatkowy peptyd, którego kręgowce lądowe nie mają. Nazwa jest więc zajęta, tylko że przez zupełnie inną gromadę zwierząt.

Czy GLP-3 to po prostu inna nazwa retatrutydu?

W praktyce handlowej tak, ale to nazwa wymyślona przez sprzedawców, nie przez badaczy. Prawdziwe oznaczenia tej cząsteczki to retatrutyd (nazwa międzynarodowa) oraz LY3437943 (kod firmowy Eli Lilly). Pod tymi dwiema nazwami znajdziesz ją w rejestrze ClinicalTrials.gov, w publikacjach i w dokumentach regulacyjnych. „GLP-3" nie pojawia się w żadnym z tych miejsc.

Skąd więc ta trójka? Najprawdopodobniej z prostej numeracji porządkowej: skoro semaglutyd działa na jeden receptor, a tyrzepatyd na dwa, to następny w kolejce dostał trójkę. Liczba odnosi się do liczby receptorów, nie do jakiegoś trzeciego hormonu.

Trzy receptory, dwie różne strony bilansu

Retatrutyd to zsyntetyzowany peptyd sprzężony z resztą kwasu dikarboksylowego, która wydłuża czas przebywania cząsteczki w krwiobiegu; w badaniu fazy 1b okres półtrwania oszacowano na około sześć dni. Cząsteczkę opisali po raz pierwszy Coskun i współpracownicy na łamach „Cell Metabolism" w 2022 roku (tom 34, strony 1234–1247) — od prac laboratoryjnych po pierwsze dane kliniczne.

Ciekawie rozkłada się jej powinowactwo. Według zestawienia Goldneya i współpracowników z 2025 roku retatrutyd ma około 2,5 raza niższą moc na receptorze GLP-1 niż naturalny ludzki GLP-1, około 8,9 raza wyższą na receptorze GIP niż naturalny GIP i około 2,9 raza niższą na receptorze glukagonu niż naturalny glukagon. To nie jest równy rozkład sił — komponent GIP jest wyraźnie wzmocniony, a glukagonowy stłumiony względem hormonu wyjściowego.

Dwa z tych receptorów należą do układu inkretynowego. GLP-1 opóźnia opróżnianie żołądka, nasila zależne od glukozy wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu. GIP działa równolegle na wydzielanie insuliny, a w literaturze przypisuje mu się także udział w regulacji apetytu oraz łagodzenie nudności wywoływanych przez sam agonizm GLP-1. Obie osie pracują po stronie kalorii przyjmowanych: ile trafia do organizmu i jak szybko.

Receptor glukagonu jest w tym zestawie odmieńcem. Glukagon fizjologicznie robi coś odwrotnego do insuliny — uruchamia rozkład glikogenu i produkcję glukozy w wątrobie. W kontekście trójagonistów autorzy przeglądów opisują go jednak z innego powodu: aktywację tego receptora wiąże się ze wzrostem wydatku energetycznego, nasileniem utleniania kwasów tłuszczowych w wątrobie i zmniejszeniem lipogenezy wątrobowej. Trzeci komponent dokłada więc stronę wydatku energii, a nie jej poboru.

Na papierze wygląda to jak połączenie dwóch niezależnych dźwigni. W praktyce nikt nie potrafi na razie rozdzielić, ile z obserwowanego efektu pochodzi z której osi u ludzi — dane rozdzielające wkład poszczególnych receptorów pochodzą głównie z modeli zwierzęcych, a autorzy publikacji klinicznych zaznaczają to wprost.

Czym retatrutyd różni się od tyrzepatydu?

Tyrzepatyd działa na dwa receptory: GIP i GLP-1. Retatrutyd dokłada trzeci, glukagonowy, i to jedyna zasadnicza różnica mechanistyczna między nimi. Różnica formalna jest znacznie większa: tyrzepatyd i semaglutyd mają zarejestrowane odpowiedniki lekowe z ulotką, zamkniętymi badaniami III fazy i nadzorem nad bezpieczeństwem, a retatrutyd wciąż pozostaje cząsteczką badaną.

Faza 1b: siedemdziesiąt dwie osoby

Pierwsze dane kliniczne z wielokrotnym podaniem opublikowali Urva i współpracownicy w „Lancecie" w 2022 roku (tom 400, strony 1869–1881; identyfikator NCT04143802). Było to badanie fazy 1b prowadzone w czterech ośrodkach w Stanach Zjednoczonych od grudnia 2019 do grudnia 2020 roku, z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo.

Co najmniej jedną dawkę otrzymały 72 osoby dorosłe z cukrzycą typu 2, z HbA1c w przedziale 7,0–10,5% i BMI od 23 do 50. Uczestników przydzielono do kohort o rosnącej dawce badanej cząsteczki, do placebo albo do dulaglutydu jako komparatora czynnego; obserwacja trwała dwanaście tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym było bezpieczeństwo i tolerancja, a nie skuteczność.

Zdarzenia niepożądane wyłaniające się w trakcie leczenia odnotowano u 63% osób otrzymujących badaną cząsteczkę, wobec 60% dla dulaglutydu i 54% dla placebo, przeważnie ze strony przewodu pokarmowego. W kohorcie o najwyższej eskalacji autorzy raportowali po dwunastu tygodniach skorygowane względem placebo obniżenie HbA1c o 1,2 punktu procentowego oraz spadek masy ciała o 8,96 kg. Na tej podstawie zdecydowano o przejściu do fazy 2.

Trzy badania fazy 2, trzy różne populacje

Program fazy 2 rozdzielono na osobne pytania badawcze i to właśnie te trzy publikacje stanowią dziś główną część opublikowanych, recenzowanych dowodów.

• Otyłość. Jastreboff i współpracownicy, „New England Journal of Medicine" 2023, tom 389, strony 514–526 (NCT04881760). Randomizowano 338 osób dorosłych z BMI co najmniej 30 albo od 27 do poniżej 30 z co najmniej jednym schorzeniem zależnym od masy ciała. Obserwacja trwała 48 tygodni, a pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana masy ciała po 24 tygodniach.
• Cukrzyca typu 2. Rosenstock i współpracownicy, „Lancet" 2023, tom 402, strony 529–544 (NCT04867785). Badanie w 42 ośrodkach w USA, 281 uczestników ze średnią wieku 56,2 roku i HbA1c 7,0–10,5%. Trzydzieści sześć tygodni obserwacji, komparatorem czynnym był dulaglutyd, pierwszorzędowym punktem końcowym zmiana HbA1c po 24 tygodniach.
• Stłuszczenie wątroby. Sanyal i współpracownicy, „Nature Medicine" 2024, tom 30, strony 2037–2048. Podbadanie fazy 2a w ramach tego samego protokołu co badanie otyłościowe (NCT04881760), 98 uczestników z zawartością tłuszczu w wątrobie co najmniej 10%. Pierwszorzędowym punktem końcowym była względna zmiana zawartości tłuszczu w wątrobie po 24 tygodniach, mierzona metodą MRI-PDFF.

Jakie wyniki opisano w badaniach fazy 2?

W badaniu otyłościowym autorzy raportowali średnie zmiany masy ciała po 48 tygodniach od –8,7% w grupie najniższej dawki do –24,2% w grupie najwyższej, wobec –2,1% w grupie placebo. W badaniu cukrzycowym obniżenie HbA1c po 24 tygodniach sięgało –2,02 punktu procentowego w grupie najwyższej dawki, przy –0,01 dla placebo i –1,41 dla dulaglutydu. W podbadaniu wątrobowym względna redukcja zawartości tłuszczu w wątrobie po 24 tygodniach wyniosła od –42,9% do –82,4% w zależności od grupy, wobec +0,3% dla placebo; zawartość tłuszczu poniżej 5% osiągnęło od 27% do 86% uczestników grup aktywnych i nikt z grupy placebo.

W każdej z tych prac najczęstsze zdarzenia niepożądane dotyczyły przewodu pokarmowego — nudności, biegunka, wymioty, zaparcia — były zależne od dawki i w większości łagodne do umiarkowanych. W badaniu otyłościowym opisano też zależny od dawki wzrost częstości akcji serca, który osiągał szczyt w okolicy 24. tygodnia, a potem malał. Wszystkie te obserwacje pochodzą od uczestników badań klinicznych, którym materiał podawano w ośrodku badawczym pod nadzorem lekarskim.

Faza 3: program TRIUMPH

Założenia programu rejestracyjnego opisali Giblin i współpracownicy w „Diabetes, Obesity and Metabolism" (2026, tom 28, strony 83–93). Program obejmuje cztery wieloośrodkowe badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą i jest — według autorów — pierwszym programem rejestracyjnym w otyłości badającym jednocześnie trzy potencjalne wskazania.

• TRIUMPH-1 (NCT05929066) — BMI co najmniej 27 bez cukrzycy typu 2, planowo 2300 uczestników, 80 tygodni, pierwszorzędowo procentowa zmiana masy ciała.
• TRIUMPH-2 (NCT05929079) — BMI co najmniej 27 z cukrzycą typu 2, 1120 uczestników w badaniu głównym, 80 tygodni, pierwszorzędowo procentowa zmiana masy ciała.
• TRIUMPH-3 (NCT05882045) — otyłość II i III stopnia (BMI co najmniej 35) z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, 1950 uczestników, 80 tygodni.
• TRIUMPH-4 (NCT05931367) — BMI co najmniej 27 z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, 435 uczestników, 68 tygodni, pierwszorzędowym punktem końcowym podskala bólu WOMAC.

Pierwsze wyniki ogłoszono w grudniu 2025 roku (TRIUMPH-4, ostatecznie 445 uczestników) i w maju 2026 roku (TRIUMPH-1, 2339 zrandomizowanych osób). To na razie dane szczytowe podane w komunikatach producenta, nie recenzowane publikacje — pełne wyniki mają zostać przedstawione na konferencjach i złożone do czasopism.

Dlaczego te same wyniki podaje się w dwóch wersjach?

Bo liczy się je na dwa sposoby. Analiza zakładająca kontynuację leczenia opisuje, co dzieje się u osób, które wytrwały w schemacie; analiza uwzględniająca faktyczne przerwania obejmuje wszystkich zrandomizowanych niezależnie od tego, czy leczenie kontynuowali. W TRIUMPH-1 po 80 tygodniach pierwsza dała zmiany masy ciała od –19,0% do –28,3% w zależności od grupy dawkowej, druga od –17,6% do –25,0%. Rozbieżność rosła wraz z dawką: od około 1,4 punktu procentowego w grupie najniższej do około 3,3 punktu w najwyższej. Dla placebo obie analizy dały odpowiednio –2,2% i –3,9%.

Z komunikatów wynika też sygnał, którego w fazie 2 nie eksponowano: dyzestezje, czyli zaburzenia czucia. W TRIUMPH-1 opisano je u 5,1–12,5% uczestników grup aktywnych wobec 0,9% w grupie placebo, a w TRIUMPH-4 u 8,8% i 20,9% w dwóch badanych grupach wobec 0,7% dla placebo. Odsetek przerwań leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w TRIUMPH-1 rósł wraz z dawką — od 4,1% do 11,3% — przy 4,9% w grupie placebo.

Zero rejestracji na świecie

Tu kończy się część o danych, a zaczyna ta najważniejsza dla każdego, kto wpisuje w wyszukiwarkę „GLP-3 peptyd". Retatrutyd nie jest zarejestrowany przez żaden organ regulacyjny na świecie. Producent stwierdza to na własnej stronie wprost: cząsteczka jest badana w III fazie i „nie została zatwierdzona przez amerykańską Agencję Żywności i Leków ani żaden inny organ regulacyjny na świecie". W komunikacie z maja 2026 roku ta sama firma pisze, że retatrutyd jest legalnie dostępny wyłącznie dla uczestników jej badań klinicznych.

Eli Lilly odnosi się też bezpośrednio do rynku, na którym krąży nazwa „GLP-3". Firma pisze, że każdy, kto sprzedaje retatrutyd konsumentom, łamie prawo, i przywołuje stanowisko FDA: materiały oznaczane jako „research use only" są niezatwierdzonymi nowymi lekami, a wprowadzanie ich do obrotu międzystanowego narusza prawo federalne. Producent ostrzega ponadto, że nielegalny retatrutyd „może zawierać szkodliwe zanieczyszczenia, domieszki lub zupełnie inne składniki", i przytacza sprawę karną na Florydzie, w której badanie przejętego produktu wykazało obecność zupełnie innej substancji czynnej.

Czy retatrutyd jest dopuszczony do obrotu w Polsce?

Nie. Nie ma pozwolenia na dopuszczenie do obrotu ani w Polsce, ani w Unii Europejskiej, ani w Stanach Zjednoczonych, ani nigdzie indziej. Nie istnieje charakterystyka produktu leczniczego, ulotka ani zatwierdzone wskazanie, bo żaden organ ich nie zatwierdził. Wnioski rejestracyjne nie zostały jeszcze złożone, a komentatorzy branżowi nie spodziewają się decyzji wcześniej niż w 2027 roku. To, co dostępne jest poza badaniami klinicznymi, jest odczynnikiem laboratoryjnym, nie lekiem.

Ten sklep sprzedaje retatrutyd jako odczynnik badawczy do zastosowań laboratoryjnych. Nie jest to produkt leczniczy, suplement diety ani wyrób przeznaczony do stosowania u ludzi lub zwierząt. Ta sama zasada dotyczy pozostałych pozycji z kategorii metabolizm i masa ciała, w tym tyrzepatydu i semaglutydu — mimo że te dwie ostatnie cząsteczki mają swoje zarejestrowane odpowiedniki lekowe wydawane na receptę.

Czego wciąż nie wiadomo

Lista otwartych pytań jest dłuższa, niż sugerowałyby nagłówki. Nie ma opublikowanych, recenzowanych wyników żadnego badania fazy 3 — dostępne są komunikaty prasowe i zapowiedzi publikacji, a to dwie różne kategorie dowodu. Nie ma danych o twardych punktach końcowych sercowo-naczyniowych; badanie TRIUMPH-3, prowadzone w populacji z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, dopiero ma je dostarczyć. Nie wiadomo też, co dzieje się po odstawieniu, bo najdłuższa opisana dotąd obserwacja to 104 tygodnie w liczącej nieco ponad pięćset osób podgrupie uczestników jednego badania.

Nie ma jasności co do dyzestezji. Sygnał jest wyraźny i zależny od dawki, a w programach obejmujących jeden czy dwa receptory nie występował w takim nasileniu — mechanizm nie został jednak wyjaśniony w żadnej dostępnej publikacji. Podobnie z komponentem glukagonowym: teza o wzroście wydatku energetycznego opiera się w dużej mierze na modelach zwierzęcych i na wcześniejszych pracach nad samym glukagonem, a nie na pomiarach kalorymetrycznych u uczestników fazy 3.

Zostaje jeszcze kwestia, o której mówi się najmniej. Cokolwiek pokazują cytowane wyżej badania, dotyczy to materiału wyprodukowanego przez producenta pod kontrolą jakości, podawanego w ośrodku badawczym, z monitorowaniem parametrów i możliwością przerwania. Sam producent ostrzega, że to, co krąży pod tą nazwą poza badaniami, może zawierać cokolwiek — i przywołuje sprawę sądową jako przykład. To zdanie warto przeczytać dwa razy, zanim potraktuje się liczby z „New England Journal of Medicine" jako opis czegokolwiek, co da się kupić przez internet.

Materiał ma charakter informacyjny. Wszystkie produkty Polar Peptides przeznaczone są wyłącznie do badań laboratoryjnych i nie do spożycia przez ludzi ani do zastosowań medycznych lub diagnostycznych.