Тирзепатид: подвійний агоніст GLP-1 і GIP у дослідженнях

У липні 2002 року в Nature Medicine вийшла стаття Кадзумаси Міявакі та Ютаки Сейно з назвою, яку сьогодні незручно читати вголос: «Інгібування сигналювання шлункового інгібіторного поліпептиду запобігає ожирінню». Миші без рецептора GIP на висококалорійній дієті не набирали жиру, лишалися чутливими до інсуліну й палили жир як основне паливо. Через двадцять років тирзепатид — молекула, яка цей самий рецептор не блокує, а вмикає, — у 72-тижневому дослідженні SURMOUNT-1 показала зниження маси тіла на 20,9% у групі найвищої дози. Обидва результати опубліковані в рецензованих журналах, обидва відтворені. Суперечність між ними досі не має остаточного пояснення, і саме вона робить цю молекулу цікавою для лабораторії, а не для маркетингу.

Як GIP став «поганим» інкретином

Гормон виділили зі слизової тонкої кишки свині наприкінці 1960-х і назвали за першим поміченим ефектом — gastric inhibitory polypeptide, шлунковий інгібіторний поліпептид. Тоді фізіологи полювали на «ентерогастрон» — гіпотетичну речовину, яку ще в 1930-х описали Косака й Лім: жир, що потрапляє в тонку кишку, гальмує шлункову секрецію. Нова молекула на роль ентерогастрону підходила ідеально, і, як зауважують автори огляду в Endocrine Reviews (2025, том 46), саме ця вдала здогадка на роки загальмувала опис справжньої фізіологічної ролі гормону.

У 1973 році Дюпре, Росс, Вотсон і Браун опублікували в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism роботу, де очищений GIP разом із глюкозою вводили здоровим добровольцям — і секреція інсуліну зростала сильніше, ніж від самої глюкози. Абревіатуру лишили, розшифровку переписали: glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Гормон отримав друге ім'я, не змінивши перших трьох літер.

Далі почалися неприємності. У 1993 році Міхаель Наук із групою в Ґеттінгені порівняв дію GIP і GLP-1 у людей із діабетом 2 типу та у здорових (J Clin Invest, том 91). GLP-1 у пацієнтів зберігав близько 71% приросту C-пептиду відносно норми. GIP втрачав більше половини: максимальний ефект був на 54% нижчий, ніж у здорових. Для фармакології це майже вирок — навіщо розробляти агоніст гормону, який у цільовій популяції не працює.

Паралельно накопичувалася друга лінія доказів, уже проти GIP як такого. Огляд у Endocrine Reviews підсумовує його дію на жирову тканину: активація шляху Akt і транслокація GLUT4, тобто захоплення глюкози адипоцитом незалежно від інсуліну; вивільнення ліпопротеїнліпази, яка відщеплює жирні кислоти від циркулюючих тригліцеридів; посилена реестерифікація вільних жирних кислот і пригнічення ліполізу. Сумарно — гормон, що після жирної їжі відчиняє жировій клітині двері й зачиняє їх зсередини. Робота Міявакі 2002 року поставила крапку: миші Gipr−/− на жирній дієті були захищені й від ожиріння, і від інсулінорезистентності, а схрещені з лінією ob/ob набирали менше маси, ніж контроль. Висновок автори сформулювали прямо — GIP є мішенню для протиожирінних препаратів. Мішенню для блокування.

Що означає абревіатура GIP?

Історично GIP розшифровувалося як gastric inhibitory polypeptide — за здатністю гальмувати секрецію шлункового соку. Після того як у 1973 році показали його інсулінотропну дію, розшифровку змінили на glucose-dependent insulinotropic polypeptide, зберігши ті самі три літери. Слово «глюкозозалежний» тут не прикраса: гормон підсилює секрецію інсуліну лише за підвищеної глікемії, і це принципова риса всього класу інкретинів.

Молекула: 39 залишків на каркасі GIP

Опис структури є у статті Коскуна зі співавторами (Molecular Metabolism, 2018, том 18, с. 3–14) — це первинна публікація сполуки, тоді ще під кодом LY3298176. Лінійний пептид із 39 амінокислотних залишків, молекулярна маса 4810,52 Да. Каркас узятий не від GLP-1, а від нативного GIP: автори описують підхід як вбудовування GLP-1-активності в послідовність GIP. Деталь неочевидна — більшість читачів за замовчуванням уявляє тирзепатид як допрацьований семаглутид, тоді як послідовність у нього споріднена з іншим гормоном.

Від природного GIP молекулу відрізняють три речі. Перша — два некодовані залишки α-аміноізомасляної кислоти (Aib) у позиціях 2 і 13. Позиція 2 тут ключова: саме звідти дипептидилпептидаза-4 відрізає у нативних інкретинів перші дві амінокислоти й вимикає їх за лічені хвилини, а Aib із двома метильними групами при α-вуглеці для цього ферменту незручний. Друга відмінність — амідований C-кінець. Третя — пришита через лінкер до лізину в позиції 20 C20-жиродикислота.

Ліпідизація тут виконує суто фармакокінетичну роботу. Жирнокислотний «хвіст» оборотно зв'язується з альбуміном плазми, молекула перестає швидко фільтруватися ниркою й циркулює у зв'язаному вигляді, повільно вивільняючись. У тій самій публікації наведено період напіввиведення в людини — у середньому 116,7 години, тобто близько п'яти діб. Це і є технічна підстава для тижневого інтервалу введення в протоколах досліджень.

Чим тирзепатид відрізняється від семаглутиду за будовою?

Семаглутид — аналог GLP-1 із 31 залишку: Aib у позиції 8, заміна лізину на аргінін у позиції 34 і C18-жиродикислота на лізині 26 через гамма-глутаматний спейсер. Тирзепатид довший (39 залишків), побудований на послідовності GIP, несе два Aib замість одного, довшу C20-кислоту й точку ацилювання в позиції 20. Обидві молекули використовують один і той самий трюк із альбуміном заради тижневої фармакокінетики, але це різні каркаси з різним рецепторним профілем, а не варіації однієї сполуки.

«Незбалансований і зміщений»: що це означає на практиці

Найточніший опис фармакології дали Френсіс Віллард із колегами в JCI Insight (2020, том 5, випуск 17, e140532) — стаття так і називається: тирзепатид є незбалансованим і зміщеним подвійним агоністом GIP- і GLP-1-рецепторів. Цифри звідти варті окремої уваги.

До GIP-рецептора людини сполука має Ki близько 0,135 нМ — практично як нативний GIP, і рівнопотентна йому за накопиченням цАМФ. До GLP-1-рецептора спорідненість приблизно вп'ятеро слабша (Ki 4,23 нМ), а потенція за цАМФ — приблизно у двадцять разів нижча за нативний GLP-1. Тобто «подвійний агоніст» — не про рівність плечей. Плече GIP повноцінне, плече GLP-1 навмисно послаблене.

Друга частина назви — про зміщення сигналу. Рецептори цього класу після активації запускають щонайменше два незалежні шляхи: G-білковий (цАМФ) і рекрутування β-арестину, який зазвичай веде до інтерналізації рецептора та згасання відповіді. На GLP-1-рецепторі тирзепатид описаний як частковий агоніст із ефективністю близько 51% за G-білковим шляхом і менш ніж 10% Emax за β-арестином; інтерналізацію GLP-1R він запускає гірше за нативний ліганд (менше 40% Emax). На GIP-рецепторі — повний агонізм за обома шляхами.

Гіпотеза авторів прозора: рецептор, який менше інтерналізується, довше лишається на мембрані й довше відповідає. Це припущення, а не доведений механізм клінічної переваги. На клітинних лініях зміщення виміряти легко, перенести його на 72 тижні в людині поки що не зумів ніхто.

Що саме вимірювали в програмах SURPASS і SURMOUNT

Назви програм у цьому випадку не декоративні — за ними стоять різні популяції, різні компаратори й різні первинні кінцеві точки. Плутати їх у порівняннях не варто.

• SURPASS-2 (Хуан Пабло Фріас зі співавторами, New England Journal of Medicine, 2021): 1879 дорослих із діабетом 2 типу на метформіні, 40 тижнів, відкритий дизайн, компаратор — семаглутид 1 мг щотижня. Первинна кінцева точка — зміна HbA1c на 40-му тижні: −2,01 / −2,24 / −2,30 відсоткового пункту для трьох доз тирзепатиду проти −1,86 для семаглутиду. Маса тіла: −7,6 / −9,3 / −11,2 кг проти −5,7 кг.
• SURMOUNT-1 (Аня Ястребофф зі співавторами, NEJM, 2022): 2539 дорослих із ожирінням без діабету, 72 тижні, подвійний сліпий, плацебо-контроль. Зміна маси тіла: −15,0% / −19,5% / −20,9% проти −3,1% на плацебо. Зниження щонайменше на 20% зафіксували у 57% учасників на найвищій дозі проти 3% на плацебо.
• SURMOUNT-5 (Луїс Аронне зі співавторами, NEJM, 2025): 751 учасник, 72 тижні, пряме порівняння з семаглутидом, титрованим до максимально переносимої дози. Первинна точка — відсоткова зміна маси: −20,2% проти −13,7%. Окружність талії: −18,4 см проти −13,0 см.
• SURPASS-CVOT (Стівен Ніколлз зі співавторами, NEJM, 2025): 13 165 рандомізованих із діабетом 2 типу й атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням, медіана спостереження близько чотирьох років, компаратор — дулаглутид 1,5 мг. Композитна первинна точка (серцево-судинна смерть, інфаркт, інсульт) настала у 12% проти 13%; критерій непоступливості виконано (p=0,003), критерій переваги — ні (p=0,09).

Найчастіша помилка в переказах — читати ці цифри як турнірну таблицю. SURPASS-2 був відкритим: учасники й дослідники знали, хто що отримує, а суб'єктивні компоненти в такому дизайні зміщуються легко. Компаратором там була доза семаглутиду 1 мг, тоді як згодом зареєстрували вищі. Побічні явища в обох групах були переважно шлунково-кишковими й переважно легкої-помірної тяжкості, а серйозні небажані явища траплялися частіше в групах тирзепатиду (5–7% проти 3%).

Чи існує пряме порівняння тирзепатиду й семаглутиду?

Так, і навіть два — SURPASS-2 у діабеті 2 типу та SURMOUNT-5 в ожирінні без діабету. В обох первинну кінцеву точку досягнуто на користь тирзепатиду. Але обидва мали відкритий дизайн, різні популяції й різні дози компаратора, тож переносити відсотки з одного дослідження в контекст іншого некоректно.

Скільки з цього дає саме GIP-плече

Це головне невирішене питання, і чесна відповідь звучить так: у людини внесок GIP-компонента прямо не вимірювали. Немає опублікованого дослідження, де тим самим учасникам давали б тирзепатид і його «однорукий» аналог із вимкненою активністю до GIPR. Усе, що є, — непрямі дані з тварин і фармакологічні міркування.

Робота Чжана зі співавторами (Cell Metabolism, 2021) показала на мишах, що рецептор GIP у центральній нервовій системі бере участь у контролі споживання їжі: тварини з делецією GIPR у нейронах лишалися худішими на жирній дієті, а ацильований GIP активував нейрони гіпоталамічних центрів насичення. Ключовий для теми експеримент інший — комбіновані GLP-1/GIP-сполуки давали перевагу над самим GLP-1 у звичайних мишей, але ця перевага зникала у мишей без мозкового GIPR.

Друга гіпотеза стосується переносимості. Тіто Борнер із колегами (Diabetes, 2021, том 70, с. 2545–2553) працювали на мишах, щурах і мускусних землерийках — виді, який, на відміну від гризунів, здатен до блювання. Активація GIPR блокувала емезис і послаблювала поведінкові ознаки нездужання, спричинені агоністом GLP-1R, і при цьому не скасовувала зниження споживання їжі та маси. Якщо цей механізм працює й у людини, GIP-плече могло б дозволяти доводити GLP-1-компонент до вищих доз. Але це «якби», а не встановлений факт.

Чому і активація, і блокування GIP-рецептора знижують масу тіла?

Це реальний парадокс галузі, а не помилка в переказі. Елізабет Кілліон із колегами (Science Translational Medicine, 2018, том 10, eaat3392) показали, що антитіла-антагоністи GIPR зменшували набір маси в мишей і мавп, а в комбінації з агоністом GLP-1R ефект був більший, ніж сума окремих. У 2025 році в NEJM опубліковано другу фазу маридебарту кафраглутиду — кон'югата пептид-антитіло, який GLP-1-рецептор активує, а GIP-рецептор блокує: 592 учасники, зниження маси до −16,2% за 52 тижні проти −2,5% на плацебо. Протилежні за знаком втручання дають результати одного порядку.

Пояснень наразі два, і вони не виключають одне одного. Роберт Гутґезелл зі співавторами (Nature Metabolism, 2025) на мишах показали, що механізми різні: ефект агонізму GIPR не залежить від GLP-1-рецептора й реалізується через ГАМК-ергічні нейрони, тоді як ефект антагонізму зникає у мишей без GLP-1R і транскрипційно копіює сигнатуру агонізму GLP-1R у дорсальному вагальному комплексі. Друге пояснення — десенситизація: в огляді Мете Розенкільде, Джонатана Джорджа, Мюрієль Веньян і Єнса Гольста (Diabetes, 2025, том 74, с. 1334–1338) наведено, що тривала стимуляція GIP-рецептора ацильованим агоністом на первинних адипоцитах викликає суттєву десенситизацію — тобто хронічний агоніст може врешті працювати як функціональний антагоніст. Той самий огляд додає генетичний аргумент: варіанти GIPR зі зниженою функцією асоційовані з нижчим ІМТ, причому в метарегресії значущий внесок дало саме порушення рекрутування β-арестину, а не продукції цАМФ.

Де закінчуються дані

Перелічу межі чесно, бо в популярних переказах вони зникають першими. Внесок GIP-компонента в людини не ізольований жодним опублікованим протоколом. Механістичні роботи, на які всі посилаються, зроблені на мишах, щурах, землерийках і мавпах — а різниця між гризуном і людиною в інкретиновій фізіології історично велика. Найяскравіші порівняльні результати отримані у відкритому дизайні. Довгострокових даних за межами кількох років немає, а серцево-судинне дослідження показало непоступливість, але не перевагу над дулаглутидом.

Окремо про парадокс GIPR: два опубліковані пояснення — різні нейронні механізми та десенситизація — поки що не узгоджені між собою й не перевірені в людині. Це нормальний стан живої наукової теми, і текст, який подає її як вирішене питання, просто не читав первинних джерел.

Статус молекули і що саме продає лабораторний магазин

Тирзепатид — рецептурний лікарський засіб у юрисдикціях, де його зареєстровано. FDA схвалило його для діабету 2 типу в травні 2022 року, Європейська комісія видала дозвіл 15 вересня 2022 року, а в ЄС показання згодом розширили на контроль маси тіла. У документах EMA прямо зазначено: препарат випускається у формі розчину для ін'єкцій і відпускається лише за рецептом. Призначення, підбір дози й контроль — виключно зона відповідальності лікаря.

Polar Peptides продає не ліки. Тирзепатид у каталозі — ліофілізований реактив для лабораторних досліджень, як і семаглутид чи інші позиції категорії метаболічних пептидів. Ці матеріали не призначені для споживання людиною, для медичного чи діагностичного застосування, і жодна цифра з наведених вище досліджень не є підставою для самостійних дій. Для роботи з ліофілізатом знадобиться бактеріостатична вода — і сертифікат аналізу на конкретну партію, без якого міркування про чистоту й ідентичність лишаються здогадками.

Що робить цю молекулу цікавою з лабораторної точки зору — не відсотки з прес-релізів, а те, що вона змусила перевідкрити питання, на яке двадцять років тому відповідь здавалася очевидною. Гормон, якого фармакологія позбулася як шкідливого, повернувся половиною найрезультативнішої програми десятиліття. І досі невідомо, чи то він працює, чи то навпаки — вимикається від надлишку стимуляції.

Матеріал має інформаційний характер. Усі продукти Polar Peptides призначені виключно для лабораторних досліджень і не для споживання людиною, медичного чи діагностичного застосування.