Семаглутид: моноагоніст GLP-1 та інкретиновий ефект

У 1964 році дві групи, що нічого не знали одна про одну, надрукували по суті однаковий результат. Гарольд Елрік зі співавторами в Денвері дав десятьом метаболічно здоровим дорослим по 20 г глюкози — одного дня через рот, іншого (з інтервалом два-сім днів) годинною внутрішньовенною інфузією. Після випитої глюкози інсулін у плазмі піднімався значно й тримався; після внутрішньовенної підйом був меншим і швидко минав. Ніл Макінтайр у Лондоні того ж року заводив розчин зондом просто у верхній відділ порожньої кишки й отримав те саме: вищий інсулін при нижчій глікемії. З цієї розбіжності виріс цілий клас молекул, і семаглутид — найдетальніше задокументований його представник.

Далі — про те, звідки взялося поняття інкретинового ефекту, що саме змінили в людському GLP-1, щоб молекула протрималася в крові тиждень, і які цифри стоять за назвами SUSTAIN, STEP, SELECT і FLOW. Одразу межа: семаглутид у складі готових препаратів — рецептурний лікарський засіб, і цей матеріал описує опубліковані дослідження, а не пропонує застосування.

Інкретиновий ефект: слово з'явилося раніше за молекулу

Здогад, що кишечник виділяє щось здатне впливати на цукор, старший за досліди 1960-х. Ще 1906 року Мур із колегами перевіряв гіпотезу Старлінга і давав пацієнтам із діабетом екстракт слизової дванадцятипалої кишки. Результат вийшов негативним і непереконливим — пептиди просто не переживали шлунок. У 1932-му бельгійський фізіолог Жан Ла Барр запропонував для гіпотетичного кишкового чинника слово «incrétine», задовго до того, як хтось таку молекулу побачив.

Кількісну міру ефекту дали Перлі та Кіпніс у 1967 році (Journal of Clinical Investigation, 46: 1954–1962). Вони порівняли інсулінову відповідь на пероральну і внутрішньовенну глюкозу в людей із нормальною вагою й з ожирінням, із діабетом і без нього. Відповідь на внутрішньовенне введення склала лише 30–40% від тієї, що давала та сама глюкоза через рот. Іншими словами, більша частина інсулінової реакції на їжу — це не відповідь на цукор у крові, а відповідь на сигнал із кишечника.

Далі шукали самі сигнали, і це зайняло десятиліття. Перший інкретин, GIP, виділив Джон Браун у лабораторії Віктора Мутта в Стокгольмі на початку 1970-х; його глюкозозалежну інсулінотропну дію Браун і Дюпре описали 1973 року. Другий чекав ще п'ятнадцять років: у 1987-му лабораторії Джоела Хабенера та Єнса Хольста показали, що потужним стимулятором секреції інсуліну є не повний глюкагоноподібний пептид-1, а його вкорочена форма — GLP-1(7-36)амід. Деталь про те, що активний саме обрізаний фрагмент, визначила всю подальшу хімію.

Чому власний GLP-1 не годився на роль препарату

GLP-1 утворюють ентероендокринні L-клітини кишечника з проглюкагону — того самого попередника, з якого в підшлунковій виходить глюкагон. Напрямок розрізання задає прогормон-конвертаза PC1/3. Проблема в тому, що живе цей гормон близько двох хвилин.

Розщеплює його дипептидилпептидаза-4 (DPP-4) — фермент, який відрізає з N-кінця рівно два залишки: гістидин у позиції 7 і аланін у позиції 8. Те, що лишається, GLP-1(9-36), інсулінотропної дії не має. Будь-яка спроба використати нативний гормон натикається на цю арифметику: поки крапельниця йде, ефект є; вимкнули — за кілька хвилин немає нічого.

Сам рецептор GLP-1R належить до класу B рецепторів, спряжених із G-білком: 463 амінокислоти, велика позаклітинна N-кінцева ділянка плюс сім трансмембранних спіралей. Він працює переважно через Gs-білок і підйом цАМФ, і принципова властивість каскаду — глюкозозалежність: за низького цукру він майже не запускається. Експресія не обмежена бета-клітинами: рецептор описаний у стінці шлунка, кишкових нейронах і низці ділянок мозку, зокрема в гіпоталамусі.

Як цей рецептор виглядає в активованому стані, побачили лише 2017 року. У Nature (546: 248–253) вийшла кріо-електронномікроскопічна структура комплексу GLP-1R з Gs роздільністю близько 3,9–4,1 Å. Пептид виявився затиснутим між N-кінцевим доменом і трансмембранним ядром, а активація супроводжується різким зламом посередині шостої трансмембранної спіралі: її внутрішньоклітинна половина відхиляється назовні приблизно на 18 Å і звільняє місце для α5-спіралі Gs. Тобто структуру мішені розшифрували після того, як у неї навчилися влучати, а не до того.

Обхідний шлях підказала природа: екзендин-4 зі слини ящірки-отрутозуба має інший залишок у критичній позиції й тому стійкий до DPP-4; його синтетичну копію зареєстрували як екзенатид. Але це чужа молекула. Питання, яке вирішувала хімія 2000-х, звучало інакше: чи можна залишити людський GLP-1 людським і водночас змусити його жити тиждень.

Три зміни, з яких зібрали семаглутид

Відповідь опублікована відкрито: Lau J. та співавтори, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(18): 7370–7380 — стаття команди Novo Nordisk із прямою назвою про відкриття щотижневого аналога GLP-1. Змін відносно людського GLP-1(7-37) там три, і кожна вирішує свою задачу.

Перша — позиція 8. Аланін замінили на α-аміноізомасляну кислоту (Aib), неприродну амінокислоту з двома метильними групами при α-вуглеці. Розгалужений залишок стерично не проходить у активний центр DPP-4, і головний шлях швидкої інактивації закривається.

Друга — позиція 34: лізин замінили на аргінін. Ця заміна не про стійкість, а про хімічну охайність. Вона лишає в молекулі рівно один вільний лізин, у позиції 26, тож наступна модифікація йде туди й тільки туди, без суміші продуктів.

Третя — те, що до цього лізину прищепили. До його ε-аміногрупи через спейсер із γ-глутамінової кислоти і двох ланок 8-аміно-3,6-діоксаоктанової кислоти підвісили жирну дикислоту з вісімнадцяти вуглеців (1,18-октадекандіову). Підсумкова брутто-формула — C187H291N45O59.

Сенс цього «хвоста» не в жирності як такій, а в альбуміні. Ліпідизована молекула оборотно зв'язується з альбуміном плазми, і зв'язана фракція перевищує 99%. Альбумін для неї одночасно сховок від ферментів і спосіб не піти швидко в ниркову фільтрацію: у крові циркулює великий резервуар, з якого повільно вивільняється мала вільна частка, здатна дійти до рецептора. У дослідах на мініатюрних свинях період напіввиведення після внутрішньовенного введення склав 46,1 години, а середній час перебування після підшкірного — 63,6 години.

У людини цифри з інструкції такі: абсолютна біодоступність підшкірної форми 89%, максимальна концентрація через 1–3 доби, період напіввиведення близько тижня, рівноважний стан — після 4–5 щотижневих введень, а сполука визначається в кровотоці ще приблизно п'ять тижнів після останнього введення. Виводиться вона не якимось спеціальним ферментом, а двома буденними процесами: протеолітичним розрізанням пептидного каркаса й послідовним β-окисненням жирнокислотного хвоста. Ось звідки береться тижневий інтервал — не з форми випуску, а з альбуміну. Перше схвалення в США препарат отримав 2017 року, в Європейському Союзі — 8 лютого 2018-го.

Що означає «моноагоніст» і де проходить межа

Моноагоніст — це молекула з однією рецепторною мішенню. Семаглутид активує лише GLP-1R і нічого більше; GIP-рецептор, глюкагоновий рецептор та інші члени секретинової родини лишаються осторонь. Це не характеристика сили, а характеристика адреси.

Контраст добре видно в прямому порівнянні. Тирзепатид — подвійний агоніст, він працює і на GIP-, і на GLP-1-рецепторі. У дослідженні SURMOUNT-5 (Aronne та співавт., New England Journal of Medicine, 2025, 393: 26–36) 751 дорослого з ожирінням без діабету рандомізували на тирзепатид або семаглутид на 72 тижні. Середня зміна маси тіла склала −20,2% проти −13,7%. Водночас припинення терапії через шлунково-кишкові явища траплялося частіше в групі семаглутиду: 5,6% проти 2,7%. Одна мішень — не завжди менший ефект і не завжди краща переносимість; це просто інша фармакологія.

Де саме моноагоніст діє, розбирали на гризунах. У роботі Габері та співавторів (JCI Insight, 2020, 5(6): e133429) мічений семаглутид у мишей і щурів не проходив через гематоенцефалічний бар'єр і не взаємодіяв з ендотелієм його судин. Натомість він потрапляв у мозок через циркумвентрикулярні органи — area postrema, серединне підвищення, судинний орган термінальної пластинки, субфорнікальний орган — і сусідні з шлуночками ділянки. Автори зафіксували активацію c-Fos у десяти зонах, включно з такими, куди сама сполука не доходила, наприклад латеральним парабрахіальним ядром. Це доклінічні дані на гризунах, і переносити їх на людину напряму не можна.

Програми досліджень: цифри, а не назви

Клінічні програми семаглутиду називаються словами, які легко сплутати, тож корисно тримати поруч конкретику.

• SUSTAIN 6 (Marso та співавт., NEJM, 2016). 3297 учасників із діабетом 2 типу високого серцево-судинного ризику, 104 тижні. Первинна композитна точка настала у 6,6% проти 8,9% на плацебо; відношення ризиків 0,74 (95% ДІ 0,58–0,95). Окремо в тому самому дослідженні зафіксували зростання частоти ускладнень ретинопатії — HR 1,76 (p = 0,02). Цей сигнал наводять і донині, і він так само частина результату, як і решта цифр.
• STEP 1 (Wilding та співавт., NEJM, 2021, 384: 989–1002). 1961 дорослий з ожирінням або надмірною вагою без діабету, 68 тижнів, розподіл 2:1. Середня зміна маси −14,9% проти −2,4%; різниця −12,4 в. п. Порогів досягли: ≥5% — 86,4% проти 31,5%, ≥10% — 69,1% проти 12,0%, ≥15% — 50,5% проти 4,9%. Припинення через шлунково-кишкові явища — 4,5% проти 0,8%.
• SELECT (Lincoff та співавт., NEJM, 2023). 17 604 учасники віком від 45 років, ІМТ ≥27, зі встановленим серцево-судинним захворюванням і без діабету; середній період спостереження близько 40 місяців. MACE — 6,5% проти 8,0%, HR 0,80 (95% ДІ 0,72–0,90). Побічні явища, що призвели до припинення, — 16,6% проти 8,2%, переважно з боку ШКТ.
• FLOW (Perkovic та співавт., NEJM, 2024). 3533 учасники з діабетом 2 типу і хронічною хворобою нирок. 331 подія проти 410 (5,8 проти 7,5 на 100 пацієнто-років), HR 0,76 (95% ДІ 0,66–0,88; p = 0,0003). Дослідження зупинили достроково у жовтні 2023-го за наперед визначеними правилами.

Ці цифри отримані в конкретних популяціях, за конкретними протоколами, з конкретними схемами титрування. Вони описують саме ті групи, які вивчали, і не є ані обіцянкою, ані інструкцією.

Пероральна форма і те, що не спрацювало

Пептид у таблетці — задача складна принципово: шлунок його денатурує, протеази ріжуть, а через епітелій він майже не проходить. Для семаглутиду її вирішували не зміною молекули, а супутньою речовиною: сальпрозат натрію (SNAC), маленька похідна жирної кислоти з молекулярною масою 279 Да. Вона локально піднімає pH біля таблетки, сприяє мономеризації пептиду й тимчасово полегшує його трансцелюлярний перехід у шлунку. Ціна питання — біодоступність порядку одного відсотка проти 89% у підшкірної форми; компенсують її дозою. У програмі PIONEER пероральну форму провели через серію досліджень при діабеті 2 типу, і в 2019 році вона отримала схвалення в США.

Продовженням стала SOUL (McGuire та співавт., NEJM, 2025): 9650 учасників віком від 50 років із діабетом 2 типу та ішемічною хворобою серця, цереброваскулярним захворюванням, симптомним ураженням периферичних артерій або ХХН; медіана спостереження 49,5 місяця. Первинна точка — 12,0% проти 13,8%, HR 0,86 (95% ДІ 0,77–0,96; p = 0,006).

А тепер про те, що не вийшло, бо це не менш важлива частина картини. У листопаді 2025 року оприлюднили результати досліджень evoke та evoke+: понад 3800 людей віком 55–85 років із легким когнітивним порушенням або легкою деменцією внаслідок хвороби Альцгеймера, підтвердженою амілоїдним статусом. Пероральний семаглутид не показав статистично значущого сповільнення прогресування за шкалою CDR-SB. Біомаркерні показники зрушувалися, клінічний результат — ні; річне подовження досліджень припинили.

Так само варто знати про продовження STEP 1 (Wilding та співавт., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2022, 24: 1553–1564). У 327 учасників, які завершили спостереження після відміни, середня втрата маси на 68-му тижні становила 17,3%, а на 120-му, через рік без препарату, — 5,6% від вихідної. Тобто більшу частину змін було відіграно назад, а кардіометаболічні показники здебільшого повернулися до вихідних значень.

Що з цього випливає для лабораторної практики

Семаглутид зареєстрований в Україні як рецептурний лікарський засіб (реєстраційне посвідчення UA/19176/01/01, заявник Novo Nordisk, категорія відпуску «за рецептом»). Це означає рівно те, що написано: рішення про терапію ухвалює лікар, а не магазин і не стаття в блозі.

Те, що продає Polar Peptides, — інша категорія: ліофілізований семаглутид як реактив для лабораторних та дослідницьких задач, не лікарський засіб і не продукт для застосування людиною. Практика поводження з ним нічим не відрізняється від решти пептидів у категорії метаболічних досліджень: сертифікат аналізу на партію, чистота за ВЕРХ і мас-спектрометрією, зберігання ліофілізату в холоді, відновлення бактеріостатичною водою й розрахунок концентрації від маси у флаконі.

Часті запитання

Що таке інкретиновий ефект?

Інкретиновий ефект — це різниця в інсуліновій відповіді на однакову кількість глюкози, поданої через рот і внутрішньовенно. Уперше її задокументували 1964 року групи Елріка в Денвері та Макінтайра в Лондоні, а 1967-го Перлі та Кіпніс показали, що внутрішньовенна відповідь становить лише 30–40% від пероральної. Пояснення в тому, що клітини кишечника виділяють гормони-інкретини — GIP і GLP-1, — які підсилюють секрецію інсуліну ще до того, як глюкоза підніметься в крові.

Що таке семаглутид і як він працює?

Семаглутид — синтетичний аналог людського GLP-1, який зв'язується з рецептором GLP-1R, рецептором класу B, спряженим із G-білком. Активація йде через Gs-білок і підйом цАМФ у клітині, і ключова властивість каскаду — глюкозозалежність: за низького рівня цукру він практично не запускається. У складі готових препаратів це рецептурний лікарський засіб; у каталозі дослідницьких реактивів — ліофілізований порошок для лабораторної роботи.

Чому семаглутид вводять раз на тиждень?

Тижневий інтервал випливає з двох конструктивних рішень. Заміна аланіну на α-аміноізомасляну кислоту в позиції 8 закриває молекулу від дипептидилпептидази-4, яка розщеплює нативний GLP-1 за лічені хвилини, а жирна дикислота на лізині 26 забезпечує оборотне зв'язування з альбуміном плазми понад 99%. Разом це дає період напіввиведення близько тижня, вихід на рівноважну концентрацію за 4–5 введень і присутність у кровотоці ще приблизно п'ять тижнів після останнього.

Чим моноагоніст GLP-1 відрізняється від подвійного агоніста?

Моноагоніст має одну рецепторну мішень — GLP-1R, тоді як подвійний агоніст, наприклад тирзепатид, активує ще й рецептор GIP. У прямому порівнянні SURMOUNT-5 на 751 учаснику за 72 тижні середня зміна маси тіла склала −20,2% для тирзепатиду проти −13,7% для семаглутиду. Проте припинення через шлунково-кишкові явища траплялося частіше саме в групі семаглутиду (5,6% проти 2,7%), тож «більше мішеней» не дорівнює автоматично «краще за всіма параметрами».

Які дослідження семаглутиду опубліковані?

Найбільші програми — SUSTAIN (серцево-судинні наслідки при діабеті 2 типу, 3297 учасників у SUSTAIN 6), STEP (маса тіла, 1961 учасник у STEP 1), SELECT (17 604 учасники з ожирінням і серцево-судинним захворюванням без діабету), FLOW (3533 учасники з хронічною хворобою нирок) і SOUL для пероральної форми (9650 учасників). Усі вони опубліковані в New England Journal of Medicine між 2016 і 2025 роками. Результати стосуються тих популяцій і протоколів, які вивчали, і не є рекомендацією.

Чи всі дослідження семаглутиду були успішними?

Ні. У листопаді 2025 року дослідження evoke та evoke+ за участю понад 3800 людей із раннім симптомним етапом хвороби Альцгеймера не показали статистично значущого сповільнення прогресування, попри зрушення біомаркерів. У SUSTAIN 6 поряд із зниженням частоти серцево-судинних подій зафіксували зростання ускладнень ретинопатії, а продовження STEP 1 показало, що через рік після відміни середня втрата маси зменшилася з 17,3% до 5,6% від вихідної.

Матеріал має інформаційний характер. Усі продукти Polar Peptides призначені виключно для лабораторних досліджень і не для споживання людиною, медичного чи діагностичного застосування.