Семаглутид чи тирзепатид: що показало пряме порівняння

11 травня 2025 року на Європейському конгресі з ожиріння в Малазі Луїс Аронне доповів результати SURMOUNT-5, і того ж дня стаття вийшла в New England Journal of Medicine (2025, 393(1): 26–36). Це перше опубліковане пряме порівняння двох молекул у людей з ожирінням без діабету: 751 учасник, 72 тижні, титрування до максимально переносимої дози в обох групах. Середня зміна маси тіла — −20,2% проти −13,7%. До того дня питання «семаглутид чи тирзепатид» жило на зіставленні відсотків із різних досліджень — арифметиці, яка, як буде показано нижче, не працює.

Одразу межа: обидві сполуки у складі готових препаратів — рецептурні лікарські засоби. Магазин продає ліофілізований реактив для лабораторій, а не терапію, і жодна цифра нижче не є рекомендацією.

Одна мішень проти двох: що саме різне в механізмі

Семаглутид зв'язується з одним рецептором — GLP-1R. Тирзепатид активує два: GLP-1R і рецептор другого інкретину, GIP. Це і є вся змістовна різниця в термінах «моноагоніст» і «подвійний агоніст». Слово «подвійний» не означає «удвічі сильніший».

Найточніший опис фармакології тирзепатиду дали Френсіс Віллард зі співавторами в JCI Insight (2020, 5(17): e140532) — назва статті прямо каже, що агоніст незбалансований і зміщений. До GIP-рецептора людини сполука має спорідненість, порівнянну з нативним GIP, і рівнопотентна йому за накопиченням цАМФ. До GLP-1-рецептора спорідненість приблизно вп'ятеро слабша, а потенція за цАМФ — приблизно у двадцять разів нижча за нативний GLP-1. На GLP-1R тирзепатид описаний як частковий агоніст із рекрутуванням β-арестину менш ніж 10% від максимуму; на GIPR — як повний агоніст за обома шляхами.

Плечі несиметричні: GIP-компонент повноцінний, GLP-1-компонент навмисно послаблений. Наскільки саме GIP-плече відповідає за різницю в масі тіла у людини — невідомо. Дослідження, де тим самим учасникам давали б тирзепатид і його аналог із вимкненою активністю до GIPR, не опубліковано, тож пояснення механізму лишаються гіпотезами, здебільшого з мишачих моделей.

Чим тирзепатид відрізняється від семаглутиду за механізмом дії?

Семаглутид активує тільки рецептор GLP-1. Тирзепатид активує GLP-1R і додатково GIPR, причому GIP-плече в нього фармакологічно сильніше за GLP-1-плече. Обидва рецептори належать до класу B рецепторів, спряжених із G-білком, обидва працюють через підйом цАМФ і обидва глюкозозалежні: за низької глікемії каскад майже не запускається. Різниця в кількості мішеней не пояснює автоматично різницю в результатах — вона пояснює лише те, чому дві молекули не є варіантами однієї.

Дві різні молекули, один і той самий трюк із альбуміном

Обидві сполуки — синтетичні пептиди з жирнокислотним «хвостом», але каркаси в них різні. Тирзепатид часто уявляють як допрацьований семаглутид; насправді його послідовність походить від іншого гормону.

Семаглутид зібраний на людському GLP-1(7-37) — це 31 залишок. Змін три: α-аміноізомасляна кислота (Aib) замість аланіну в позиції 8, аргінін замість лізину в позиції 34 і жирна дикислота з вісімнадцяти вуглеців, підвішена через спейсер із γ-глутамінової кислоти та двох ланок 8-аміно-3,6-діоксаоктанової кислоти до єдиного вільного лізину в позиції 26. Брутто-формула C187H291N45O59, молекулярна маса близько 4113,6 Да, CAS 910463-68-2.

Тирзепатид — 39 залишків на каркасі нативного GIP. Aib тут у двох позиціях, 2 і 13; C-кінець амідований; жирна дикислота довша, з двадцяти вуглеців, і пришита до лізину в позиції 20. Формула C225H348N48O68, молекулярна маса близько 4813 Да, CAS 2023788-19-2. Довший пептид, довший ліпідний хвіст, інша точка ацилювання.

Позиція Aib в обох випадках вирішує одну задачу — закрити молекулу від дипептидилпептидази-4, ферменту, який відрізає з N-кінця нативних інкретинів рівно два залишки й вимикає їх за лічені хвилини. Розгалужений залишок із двома метильними групами при α-вуглеці в активний центр цього ферменту стерично не проходить.

Чому обидва пептиди вводять раз на тиждень?

Тижневий інтервал у протоколах досліджень випливає не з форми випуску, а з альбуміну. Жирна дикислота оборотно зв'язується з альбуміном плазми: для семаглутиду зв'язана фракція перевищує 99%, для тирзепатиду — близько 99%. У крові утворюється великий резервуар, з якого повільно вивільняється мала вільна частка: молекула не фільтрується швидко ниркою й не потрапляє під протеази у вільному вигляді. Для семаглутиду це дає період напіввиведення близько тижня, для тирзепатиду — приблизно п'ять діб; довідник StatPearls наводить для тирзепатиду біодоступність близько 80% і пік концентрації через 8–72 години після підшкірного введення. Виведення йде двома буденними шляхами: протеолітичне розрізання каркаса й β-окиснення жирнокислотного хвоста.

SURMOUNT-5: як влаштоване єдине пряме порівняння в ожирінні

Реєстраційний номер — NCT05822830, спонсор — Eli Lilly, фаза 3b, рандомізація 1:1, набір із 21 квітня 2023 року по 13 листопада 2024-го у 32 центрах США й Пуерто-Рико. Дизайн відкритий: маскування не було, бо застосовували оригінальні упаковки обох препаратів разом з їхніми інструкціями.

Критерії включення: ІМТ ≥30 або ≥27 за наявності супутнього стану (гіпертензія, дисліпідемія, обструктивне апное сну, серцево-судинне захворювання), відсутність діабету і щонайменше одна невдала спроба знизити масу дієтою в анамнезі. Середня вихідна маса — близько 113 кг, ІМТ близько 39, середній вік 44,7 року, жінок 65%.

Дози титрували до максимально переносимої: тирзепатид 10 або 15 мг щотижня, семаглутид 1,7 або 2,4 мг щотижня. Щонайменше одну ін'єкцію найвищої дози отримали 89,3% у групі тирзепатиду і 92,8% у групі семаглутиду. Тобто заперечення «компаратор занизили» тут не працює: 2,4 мг на той момент і були зареєстрованим максимумом семаглутиду для контролю маси тіла.

Первинна кінцева точка — відсоткова зміна маси тіла від вихідної до 72-го тижня. Результат: −20,2% (95% ДІ −21,4 до −19,1) проти −13,7% (95% ДІ −14,9 до −12,6), p<0,001. В абсолютних величинах — 22,8 кг проти 15,0 кг.

Ключові вторинні точки виглядають так:

• Окружність талії: −18,4 см (95% ДІ −19,6 до −17,2) проти −13,0 см (95% ДІ −14,3 до −11,7), p<0,001.
• Зниження маси щонайменше на 10%: 81,6% проти 60,5%.
• Щонайменше на 15%: 64,6% проти 40,1%.
• Щонайменше на 20%: 48,4% проти 27,3%.
• Щонайменше на 25%: 31,6% проти 16,1%.

Безпека: будь-які небажані явища — 77% проти 79%, серйозні — 4,8% проти 3,5%, припинення терапії через небажані явища — 6,1% проти 8,0%. Припинення саме через шлунково-кишкові явища траплялося частіше в групі семаглутиду: 5,6% проти 2,7%. Натомість реакції в місці ін'єкції були частішими на тирзепатиді — 8,6% проти 0,3%. Алопецію зафіксували приблизно у 6% в обох групах. Важлива приписка з публікації: дослідження не мало статистичної потужності для порівняння безпеки й переносимості, тож ці цифри описові.

Ще одна деталь, яку автори не пояснили. У підгрупах за статтю зниження маси в жінок склало 23,8% на тирзепатиді проти 18,0% на семаглутиді, у чоловіків — 17,8% проти 11,0%. Розрив між статями приблизно шість відсоткових пунктів в обох групах, причому напрямок протилежний тому, що спостерігають при самих лише змінах способу життя.

Чого SURMOUNT-5 не показало

Дослідження вимірювало масу тіла й окружність талії. Воно не вимірювало серцево-судинні події, і це найбільша асиметрія між двома молекулами на сьогодні. Для семаглутиду є SELECT — 17 604 учасники з ожирінням і серцево-судинним захворюванням без діабету, відношення ризиків 0,80 (95% ДІ 0,72–0,90) за композитною точкою. Для тирзепатиду завершеного дослідження результатів в ожирінні немає: SURMOUNT-MMO триває, його завершення заплановане на жовтень 2027 року.

Пост-хок аналіз SURMOUNT-5 (Мамас та співавтори, European Heart Journal Open, 2025, 5(5): oeaf117) порахував за фрамінгемськими рівняннями прогнозований 10-річний ризик у 576 учасників без серцево-судинного захворювання: абсолютне зниження 2,36 проти 1,35 відсоткового пункту від вихідних 9,0% і 9,5% відповідно. Це модельований ризик, а не зареєстровані події, і такий розрахунок не заміняє дослідження клінічних результатів.

Не вимірювали в SURMOUNT-5 і склад тіла. При втраті чверті маси й більше питання про частку м'язової тканини стає змістовним, і відповіді на нього це дослідження не дає. Не дає воно й нічого про період після відміни: 72 тижні — це 72 тижні. Продовження STEP 1 показало, що через рік після припинення семаглутиду чиста втрата маси за всі 120 тижнів склала 5,6% від вихідної проти 17,3% на 68-му тижні лікування; для тирзепатиду зіставних даних немає.

Сам Аронне в коментарі TCTMD наголошував, що чимало людей чудово почуваються на семаглутиді, а при ожирінні першого ступеня його результату зазвичай вистачає, щоб вийти в діапазон надмірної ваги або норми. Різниця в 6,5 відсоткового пункту між груповими середніми нічого не каже про окрему людину, а рішення про терапію ухвалює лікар.

Чому прямі порівняння взагалі рідкість

Масштаб проблеми виміряли. Гольдберг зі співавторами (JAMA, 2011, 305(17): 1786–1789) переглянули реєстраційні досьє FDA за 2000–2010 роки: зі 197 нових молекулярних сутностей порівняльні дані щодо ефективності на момент схвалення були лише для 100 — 51% (95% ДІ 44–58%). Якщо прибрати орфанні препарати й показання, для яких альтернатив не існувало взагалі, частка піднімається до 70% (95% ДІ 62–77%). Тобто навіть там, де було з чим порівнювати, майже для третини препаратів порівняння на момент виходу на ринок не існувало.

Причина структурна. Регулятор вимагає довести перевагу над плацебо або непоступливість активному компаратору — не перевагу над конкретним конкурентом. Пряме порівняння коштує приблизно стільки ж, скільки реєстраційне дослідження, а платить за нього виробник однієї з двох молекул. SURMOUNT-5 профінансувала Eli Lilly, тобто компанія, що виробляє тирзепатид і купує семаглутид конкурента для контрольної групи. Такі дослідження запускають тоді, коли спонсор упевнений у результаті; за симетричних очікувань їх не запускають узагалі. Це не звинувачення в упередженості — дизайн, статистика й публікація тут відкриті — а пояснення, чому подібних робіт одиниці.

Чи є ще прямі порівняння тирзепатиду й семаглутиду?

Так, одне: SURPASS-2 (Фріас та співавтори, NEJM, 2021, 385(6): 503–515) — 1879 дорослих із діабетом 2 типу на метформіні, 40 тижнів, відкритий дизайн, компаратор — семаглутид 1 мг щотижня. Первинна точка там глікемічна: зміна HbA1c склала −2,01 / −2,24 / −2,30 відсоткового пункту для трьох доз тирзепатиду проти −1,86 для семаглутиду; маса тіла — −7,6 / −9,3 / −11,2 кг проти −5,7 кг. Це інша популяція, інша тривалість, інша первинна точка й доза семаглутиду, нижча за ту, яку згодом зареєстрували для контролю маси. Складати результати SURPASS-2 і SURMOUNT-5 в одну картину не можна.

Чому відсотки з різних досліджень не зіставляють напряму

Найпоширеніша помилка в переказах виглядає так: «у STEP 1 семаглутид дав −14,9%, у SURMOUNT-1 тирзепатид дав −20,9%, отже різниця близько шести пунктів». Числа справжні, висновок — ні.

Перше: різні популяції й різні плацебо. У STEP 1 (Вілдінг та співавтори, NEJM, 2021, 384(11): 989–1002) було 1961 учасник, 68 тижнів, плацебо дало −2,4%. У SURMOUNT-1 (Ястребофф та співавтори, NEJM, 2022, 387(3): 205–216) — 2539 учасників, 72 тижні, плацебо дало −3,1%. Уже сама відповідь на плацебо різна, а вона відображає інтенсивність супутнього втручання щодо способу життя, склад вибірки й географію центрів.

Друге, менш очевидне: те саме дослідження дає різні числа залежно від того, як рахувати. STEP UP (Вортон та співавтори, Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025, 13(11): 949–963) перевіряв семаглутид 7,2 мг проти 2,4 мг і плацебо: 1407 учасників, 72 тижні. За стратегією «політики лікування», яка враховує всіх рандомізованих незалежно від того, чи продовжили вони прийом, зниження маси склало 18,7% на дозі 7,2 мг проти 15,6% на 2,4 мг і 3,9% на плацебо. За оцінкою, що моделює повне дотримання режиму, ті самі групи дали 20,7% і 17,5%. Два числа з різницею у два відсоткові пункти описують одних і тих самих людей. Якщо в одному дослідженні наводять одну оцінку, а в іншому — другу, порівняння між ними вимірює методику, а не молекулу.

Третє: компаратор рухається. SURMOUNT-5 порівнював тирзепатид із семаглутидом 2,4 мг, бо іншого зареєстрованого максимуму тоді не існувало. STEP UP опублікували вже після нього, і порогу ≥25% там досягли 33,2% на дозі 7,2 мг проти 16,7% на 2,4 мг. Це не спростовує SURMOUNT-5: прямого порівняння тирзепатиду з семаглутидом 7,2 мг не проводили, і сказати про нього нічого не можна. Але це показує, наскільки швидко застаріває сама постановка «що краще».

Із того ж STEP UP — деталь, яка не вкладається в лінійну логіку: серйозні небажані явища траплялися у 6,8% на дозі 7,2 мг, 10,9% на 2,4 мг і 5,5% на плацебо. Шлунково-кишкові явища при цьому зростали з дозою очікувано (70,8% / 61,2% / 42,8%), а дизестезія — з 0,5% на плацебо до 22,9% на високій дозі. Дані не завжди шикуються в напрямку, який зручно переказувати.

Окремий жанр — спостережні порівняння. Родрігес зі співавторами (JAMA Internal Medicine, 2024, 184(9): 1056–1064) зіставили 18 386 підібраних за схильністю пацієнтів США, які починали тирзепатид або семаглутид у формах, зареєстрованих для діабету 2 типу. На терапії через 12 місяців зміна маси склала −15,3% проти −8,3%, скоригована різниця −6,9 відсоткового пункту (95% ДІ −7,9 до −5,8); порогу ≥15% протягом року досягли 42,3% проти 18,1%. Різниці за ризиком шлунково-кишкових явищ автори не виявили. Обмеження вони перелічили самі: дані з електронних медичних записів, припинення терапії у 55,9% і 52,5% відповідно, невимірювані відмінності в мотивації й доступі до препарату. Спостережні дані збігаються з рандомізованими за напрямком, але не заміняють їх.

Статус молекул і що саме продає лабораторний магазин

Обидві сполуки у складі готових препаратів — рецептурні лікарські засоби. Семаглутид для контролю маси тіла схвалено FDA 4 червня 2021 року, тирзепатид за тим самим показанням — 8 листопада 2023-го; в ЄС тирзепатид зареєстрували 15 вересня 2022 року спершу за діабетичним показанням, вагове додали пізніше. Призначення, підбір дози, титрування й спостереження — зона відповідальності лікаря, і жоден із наведених вище результатів не є підставою для самостійних дій.

Те, що є в каталозі Polar Peptides, — інша категорія. Семаглутид і тирзепатид тут ліофілізовані реактиви для лабораторних і дослідницьких задач: не лікарські засоби, не для споживання людиною, не для медичного чи діагностичного застосування. Практика роботи з ними така сама, як із рештою позицій категорії метаболічних пептидів: сертифікат аналізу на конкретну партію, чистота за ВЕРХ і мас-спектрометрією, зберігання ліофілізату в холоді, відновлення бактеріостатичною водою й розрахунок концентрації від заявленої маси у флаконі.

З лабораторного погляду найцікавіше в цій парі не те, у кого відсоток більший. Цікаве те, що дві молекули з різними каркасами, різною кількістю мішеней і несиметричною фармакологією вперше зустрілися в одному протоколі — і це досі єдиний такий протокол в ожирінні без діабету. Усе інше, що читається як порівняння, ним не є.

Матеріал має інформаційний характер. Усі продукти Polar Peptides призначені виключно для лабораторних досліджень і не для споживання людиною, медичного чи діагностичного застосування.