Ретатрутид (GLP-3): потрійний агоніст і його дослідження

21 травня 2026 року Eli Lilly оприлюднила підсумки дослідження TRIUMPH-1, і в прес-релізі стояло число, якого фармакологія ожиріння доти не бачила: мінус 28,3% маси тіла за 80 тижнів на найвищій дозі проти мінус 2,2% на плацебо, при середній початковій масі 112,7 кг та ІМТ 40,0. Молекула, про яку йдеться, зветься ретатрутид. У дослідницьких каталогах вона майже завжди підписана інакше — GLP-3.

З цієї назви й почнемо, бо вона не наукова. Далі — що конкретно робить кожен із трьох рецепторів, які роботи опубліковані станом на липень 2026 року і чого про ретатрутид не знає ніхто, включно з розробником.

Звідки взялася назва «GLP-3», якої немає в жодній статті

У науковій літературі молекула зветься ретатрутид (retatrutide), у документах Eli Lilly — LY3437943. Позначення «GLP-3» не зустрічається в рецензованих публікаціях, і причина проста: такого гормону не існує. Ген проглюкагону при тканиноспецифічному розщепленні дає глюкагон, GLP-1, GLP-2, оксинтомодулін і гліцентин: у α-клітинах підшлункової конвертаза PCSK2 вирізає переважно глюкагон, у L-клітинах кишківника PCSK1 вивільняє GLP-1, GLP-2, гліцентин і оксинтомодулін. Третього «глюкагоноподібного пептиду» в цій родині немає.

Назва народилася в каталогах постачальників як порядкове скорочення: семаглутид — «про GLP-1», тирзепатид — подвійний, отже потрійний логічно назвати наступним номером. Логіка нумерації, а не біохімії. Практичний висновок один: запит «GLP-3 receptor» у PubMed не дасть нічого, шукати треба «retatrutide» або «LY3437943».

Ретатрутид — що це таке?

Це синтетичний пептид, який одночасно активує три різні рецептори — GLP-1, GIP і глюкагоновий. Розробила його Eli Lilly. До пептидного каркаса приєднано жирнокислотний ланцюг, що зворотно зв'язується з альбуміном плазми, і саме через це період напіввиведення у фазі 1b становив приблизно шість діб — звідси тижневий інтервал введення в усіх подальших протоколах. Набір учасників у перше дослідження з багаторазовим введенням тривав із 18 грудня 2019 року по 28 грудня 2020-го.

Три рецептори — три різні завдання

Найпоширеніша помилка популярних описів — уявляти три рецептори як три однакові педалі, натиснуті одночасно. Вони роблять різні речі, і саме асиметрія їхніх ролей є суттю всієї конструкції.

GLP-1-рецептор. Активація зменшує споживання їжі, сповільнює спорожнення шлунка, посилює викид інсуліну у відповідь на прийом їжі та пригнічує секрецію глюкагону при підвищеній глікемії. Це найкраще вивчена ланка: на ній побудовані всі моноагоністи, включно з семаглутидом — молекулою, яка у формі зареєстрованих препаратів відпускається за рецептом у США, ЄС та Україні. Тут же лежить і головна причина побічних явищ класу: нудота й інші шлунково-кишкові реакції.

GIP-рецептор. GIP теж інкретин: підсилює стимульовану їжею секрецію інсуліну і сприяє захопленню ліпідів жировою тканиною. Але, на відміну від GLP-1, він діє глюкагонотропно при низькій глікемії — тобто підвищує викид глюкагону натще й при гіпоглікемії. В оглядах відзначають ще один ефект комбінації: GIP гальмує нейрони заднього мозку, що керують блюванням, і додавання GIP-агонізму зменшує нудоту, спричинену GLP-1-агоністом, і в гризунів, і в людей. На цій парі побудований тирзепатид — теж рецептурний препарат зі схваленими показаннями, а не вільна для обігу речовина.

Глюкагоновий рецептор. А тут починається інша фізіологія. Між прийомами їжі глюкагон підвищує вихід глюкози з печінки — тобто, взятий окремо, працює проти глікемічного контролю. Але він же посилює окиснення жирних кислот у печінці й ліполіз, знижує апетит і збільшує витрату енергії. Дві інкретинові ланки працюють переважно з боку надходження калорій, глюкагонова додає бік витрат. Це принципово інша вісь, і саме вона відрізняє ретатрутид від усього, що було до нього.

Чим потрійний агоніст відрізняється від подвійного та моноагоніста?

Не стільки числом мішеней, скільки тим, що третя мішень працює за іншим механізмом. У роботі Тамера Джоскуна і співавторів (Cell Metabolism, 2022, том 34, с. 1234–1247) на мишах з ожирінням описано саме це: втрата маси тіла посилювалась за рахунок опосередкованого глюкагоновим рецептором зростання витрати енергії, доданого до зменшення споживання калорій, яке забезпечували GIP- і GLP-1-рецептори. Комбінація глюкагону з інкретинами водночас гасить його власний гіперглікемічний ефект — у тих самих експериментах глікемічний контроль не погіршувався, а покращувався.

Чесна обмовка: порівнювати відсотки з різних досліджень некоректно. Роботи щодо ретатрутиду, тирзепатиду й семаглутиду мали різні популяції, різну тривалість і різні первинні кінцеві точки. Такі зіставлення читаються ефектно, але доказом переваги не є.

І деталь, якої немає в маркетингових текстах: роль GIP-компонента досі спірна. Огляд 2025 року в Journal of Clinical Medicine під назвою «The Premise of the Paradox» описує це прямо — і агоніст GIP-рецептора (тирзепатид), і його антагоніст (маридебарт кафраглутид) у поєднанні з GLP-1-агонізмом дають зниження маси тіла в клінічних дослідженнях. Автори прямо називають питання, агонізувати чи антагонізувати GIPR, невирішеним. Одна з трьох ланок ретатрутиду, отже, працює не зовсім так, як прийнято пояснювати.

Від мишей до першої дози: як збирали доказову базу

Стаття Джоскуна 2022 року в Cell Metabolism — та, з якої почалася публічна історія сполуки. Автори (усі — співробітники Eli Lilly) описали профіль in vitro: збалансована активність щодо глюкагонового й GLP-1-рецепторів і вища активність щодо GIP-рецептора. У фазі 1 з одноразовим введенням зниження маси тіла зберігалося до 43-го дня після єдиної ін'єкції — це й дало підставу для тижневого режиму в подальших роботах.

Наступний крок — фаза 1b, опублікована в The Lancet у випуску від 26 листопада 2022 року (Швета Урва, Тамер Джоскун і співавтори, том 400, с. 1869–1881). Багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження з висхідними багаторазовими дозами, чотири центри в США, реєстрація NCT04143802. Скринінг пройшли 210 осіб, до дослідження увійшли 72 учасники з цукровим діабетом 2 типу, тривалість — 12 тижнів. П'ять когорт із висхідними дозами, рандомізація 9:3:1: щонайменше дев'ятеро в когорті отримували ретатрутид, троє — плацебо, один — дулаглутид 1,5 мг як активний препарат порівняння.

Первинною метою була безпека й переносимість, а не ефективність — це важливо розуміти, читаючи цифри. Небажані явища, що виникли під час лікування, зареєстрували у 63% учасників на ретатрутиді, 60% на дулаглутиді та 54% на плацебо; переважали шлунково-кишкові розлади. 29 із 72 учасників припинили участь достроково — для 12-тижневого дослідження це багато. Скориговане на плацебо зниження маси тіла на 12-му тижні в групі з найвищою схемою ескалації склало 8,96 кг (90% ДІ від −11,16 до −6,75).

Фаза 2: три популяції, три різні первинні точки

Далі програма розійшлася на три напрями, і кожен вимірював своє.

Ожиріння без діабету. Анія Ястребофф і співавтори, New England Journal of Medicine, 26 червня 2023 року (том 389, с. 514–526): 338 дорослих з ІМТ ≥30 або 27–30 із супутніми станами, 48 тижнів, чотири рівні дози проти плацебо. Первинна кінцева точка — відсоткова зміна маси тіла від початкового рівня до 24-го тижня. На 48-му тижні зниження склало 8,7%, 17,1%, 22,8% і 24,2% за зростанням дози проти 2,1% на плацебо. Зниження щонайменше на 15% зафіксували у 60%, 75% і 83% учасників трьох старших груп проти 2% на плацебо. Небажані явища були переважно шлунково-кишковими й залежними від дози; зростання частоти серцевих скорочень досягало піку до 24-го тижня, після чого знижувалось.

Цукровий діабет 2 типу. Джуліо Розенсток і співавтори, The Lancet 2023, том 402, с. 529–544. 281 рандомізований учасник, 42 центри в США, середній вік 56,2 року, два контролі одразу — плацебо й дулаглутид 1,5 мг. Первинна кінцева точка — зміна HbA1c від початкового рівня до 24-го тижня: мінус 2,02% у групі з найвищою схемою ескалації проти мінус 0,01% на плацебо. На 36-му тижні зниження маси тіла коливалось від 3,19% до 16,94% залежно від групи проти 3,00% на плацебо.

Стеатозна хвороба печінки. Арун Саньял і співавтори, Nature Medicine 2024, том 30, с. 2037–2048 — фаза 2a, 98 учасників з ожирінням і вмістом жиру в печінці ≥10%, 48 тижнів. Первинна кінцева точка — середня відносна зміна вмісту жиру в печінці на 24-му тижні за МРТ-PDFF: мінус 42,9%, мінус 57,0%, мінус 81,4% і мінус 82,4% за зростанням дози проти плюс 0,3% на плацебо. Вмісту жиру нижче 5% на 24-му тижні досягли від 27% учасників у молодшій групі до 86% у старшій, на 48-му — 89% і 93% у двох старших групах. Вибірка тут маленька: 98 осіб на п'ять груп, і автори позиціонують роботу саме як 2a, тобто пошукову.

Скільки людей узяли участь у дослідженнях ретатрутиду?

У ранніх опублікованих роботах — небагато: 72 особи у фазі 1b, 281 і 338 у двох дослідженнях фази 2, 98 у роботі щодо печінки. Разом менш ніж 800 людей. Основний обсяг дала фаза 3: за описом дизайну програми TRIUMPH, опублікованим у Diabetes, Obesity and Metabolism на початку 2026 року, чотири її дослідження разом охоплюють понад 5800 учасників у 13 країнах, і окремо йде програма TRANSCEND при діабеті 2 типу. Тобто майже весь масив даних про молекулу набрано за останні три роки.

Фаза 3: TRIUMPH, TRANSCEND і хронологія оприлюднення

Перше успішне дослідження фази 3 компанія оголосила 11 грудня 2025 року — TRIUMPH-4 (NCT05931367): 445 дорослих з ожирінням або надмірною масою та болем при остеоартриті коліна, без діабету, 68 тижнів, дві дози проти плацебо. Співпервинні точки — зміна маси тіла й шкала болю WOMAC. Маса: мінус 26,4% і мінус 28,7% проти мінус 2,1% на плацебо; біль за WOMAC: мінус 4,5 і мінус 4,4 бала проти мінус 2,4.

21 травня 2026 року надійшли результати TRIUMPH-1 (NCT05929066) — опорного дослідження при ожирінні. 2339 учасників, три рівні дози проти плацебо, 80 тижнів, первинна кінцева точка — відсоткова зміна маси тіла на 80-му тижні. Результати: мінус 19,0%, мінус 25,9% і мінус 28,3% за зростанням дози проти мінус 2,2% на плацебо; частки ≥30% зниження маси в старшій групі — 45,3%. У передбаченому протоколом продовженні до 104 тижнів для 532 учасників з початковим ІМТ ≥35 у групі найвищої дози зниження досягло 30,3%, а 65,3% з них мали ІМТ нижче 30. Дані представила Анія Ястребофф на 86-х наукових сесіях Американської діабетичної асоціації.

На тих же сесіях Гарпріт Баджадж доповів TRANSCEND-T2D-1 (NCT06354660): 40 тижнів, 537 дорослих із погано контрольованим діабетом 2 типу (HbA1c 7,0–9,5%), 48 центрів у США, Мексиці та Індії, більшість учасників раніше не отримували цукрознижувальної терапії. Зміна HbA1c на 40-му тижні: мінус 1,69%, мінус 1,86% і мінус 1,94% проти мінус 0,81% на плацебо; рівня нижче 7,0% досягли 82–89% учасників. Роботу опублікували онлайн у The Lancet 6 червня 2026 року.

23 липня 2026 року компанія повідомила результати ще двох досліджень. TRIUMPH-2: 1152 учасники з діабетом 2 типу та ожирінням або надмірною масою, 80 тижнів, зниження маси 12,7%, 19,1% і 20,8% за зростанням дози проти 4,0% на плацебо, HbA1c — до мінус 1,6%. TRIUMPH-3: 1949 учасників із тяжким ожирінням і встановленим серцево-судинним захворюванням, 21,6% і 22,6% проти 3,2% на плацебо.

Чи зареєстрований ретатрутид як лікарський засіб?

Ні. Станом на липень 2026 року жоден регулятор світу не схвалив цю молекулу. Формулювання Eli Lilly у прес-релізі від 23 липня 2026 року буквальне: ретатрутид — досліджувана молекула, яку не можна законно продавати чи просувати для застосування людиною. Окремо компанія попереджає, що продукти, які продають як ретатрутид поза клінічними дослідженнями, можуть містити невідомі домішки або зовсім інший вміст діючої речовини. Заявку на реєстрацію (BLA) до FDA планують подати в першому кварталі 2027 року — і це лише подача, далі йде розгляд.

Що про ретатрутид досі невідомо

Це найкоротша частина за обсягом і найважливіша за суттю. Молекула в розробці за визначенням не має довгострокових даних — не тому, що їх приховують, а тому, що часу фізично не минуло.

• Горизонт спостереження. Найдовші оприлюднені дані — 104 тижні, і то в підгрупі з 532 осіб. Два роки. Метаболічні стани, на яких тестують сполуку, тривають десятиліттями.
• Переносимість залежить від дози. У TRIUMPH-1 припинення участі через небажані явища склало 4,1%, 6,9% і 11,3% у трьох групах ретатрутиду проти 4,9% на плацебо. Різниця між нижньою й верхньою групою — майже втричі.
• Серцевий ритм. У фазі 2 при ожирінні описали дозозалежне зростання частоти серцевих скорочень із піком близько 24-го тижня і подальшим спадом. Що це означає на дистанції в роки, з наявних даних не видно.
• Знежирена маса. Огляд 2025 року в Current Cardiovascular Risk Reports нагадує, що глюкагон знижує рівень циркулюючих амінокислот і посилює катаболізм білка; крайній приклад — саркопенія при глюкагономі. Для подвійного GLP-1/глюкагонового агоніста пемвідутиду у фазі 2 MOMENTUM на знежирену масу припадало 21,9% загальної втрати маси за 48 тижнів. Для потрійного агоніста аналогічної цифри поки немає.
• Хто платив. Усі описані вище дослідження спонсоровані Eli Lilly, більшість авторів ранніх робіт — співробітники компанії. Це не звинувачення й не рідкість у клінічній розробці, але при читанні результатів це варто тримати в голові.

Що означає формулювання «молекула в розробці»?

Це означає, що сполука пройшла доклінічні та клінічні дослідження, але жоден регулятор ще не оцінив співвідношення користі й ризику й не дозволив її медичне застосування. До схвалення молекула існує у двох законних контекстах: як досліджуваний продукт у зареєстрованому клінічному дослідженні та як реактив для лабораторної роботи. Третього немає, і «поки не схвалено» не є синонімом «майже схвалено».

Що з цього випливає для лабораторної роботи

Ретатрутид, він же GLP-3 у нашому каталозі, постачається як реактив для досліджень — не як лікарський засіб і не для введення людям. Це не юридична формальність у дрібному шрифті, а точний опис статусу молекули: препарату з такою діючою речовиною не існує на жодному ринку, включно з українським.

Практично це означає звичайні вимоги до реактиву: сертифікат аналізу на конкретну партію з даними ВЕРХ і мас-спектрометрії, коректне зберігання ліофілізату, документована схема розведення в протоколі. Ліпідовані пептиди такого класу не терплять недбалості з температурним режимом, а якщо в лабораторії паралельно працюють з іншими метаболічними сполуками, порядок у маркуванні флаконів стає окремою вимогою, а не побажанням.

І остання думка — не про хімію, а про читання джерел. Ретатрутид — рідкісний випадок молекули, у якої публічна історія розписана майже по кварталах: доклініка й фаза 1b у 2022-му, три різні дослідження фази 2 у 2023–2024-му, п'ять оприлюднених досліджень фази 3 у 2025–2026-му. Усе це у відкритому доступі, з номерами реєстрації та первинними кінцевими точками. Коли наступного разу побачите текст про «революційний пептид» без жодного посилання — порівняйте його з цим списком і зробіть висновок самі.

Матеріал має інформаційний характер. Усі продукти Polar Peptides призначені виключно для лабораторних досліджень і не для споживання людиною, медичного чи діагностичного застосування.