CJC-1295: що це, DAC, механізм і що показали дослідження

CJC-1295 — синтетичний аналог гіпоталамічного соматоліберину (GHRH), навколо якого в описах товарів накопичилося більше плутанини, ніж навколо будь-якої іншої молекули цього класу. Причина проста: під однією назвою співіснують дві різні речовини, час життя яких у плазмі відрізняється приблизно в триста разів. Одна містить фрагмент DAC, друга — ні, і це два різні інструменти під різні запитання.

Наскільки DAC подовжує життя молекули, видно з однієї цифри. Період напіввиведення Sermatide, тобто незахищеного фрагмента GHRH(1-29), — 11–12 хвилин. У CJC-1295 з DAC той самий показник міряють у добах: 5,8–8,1. Основа та сама, рецептор той самий, каскад усередині клітини той самий — молекулу просто ковалентно пришили до сироваткового альбуміну, і нирки перестали її бачити. На цьому зрозуміла частина історії закінчується: людських даних про CJC-1295 рівно дві публікації 2006 року на здорових добровольцях, а друга фаза на пацієнтах обірвалася того ж року, і підсумків не оприлюднили досі. Нижче — хімія, механізм, цифри з публікацій, регуляторний статус і те, що має показати сертифікат на партію.

Звідки взялася молекула

У листопаді 1982 року в журналі Science вийшла робота Роже Гіймена зі співавторами (том 218, с. 585–587): із пухлини підшлункової залози пацієнта з акромегалією вони виділили пептид із 44 амінокислот, синтезували його копію й показали, що синтетичний двійник специфічно стимулює секрецію гормону росту. Того ж року Рів'є, Шпіс, Торнер і Вейл описали фактично ту саму молекулу в Nature (том 300, с. 276–278). Так ендокринологія отримала соматоліберин — GHRH.

Уся біологічна активність 44-амінокислотного гормону зосереджена в перших двадцяти дев'яти залишках. Фрагмент GHRH(1-29) з амідованим C-кінцем відтоді став робочою основою для цілого класу молекул — це зафіксовано в огляді Гранати, Леоне та співавторів за участю Ендрю Шаллі (Nature Reviews Endocrinology, 2025, том 21, с. 180–195).

Проблема фрагмента та сама, що й у природного гормону: він не живе. Дипептидилпептидаза-4 (DPP-4) відрізає з N-кінця дипептид Tyr-Ala, і метаболіт GHRH(3-44) рецептор уже не активує. Оцінки часу циркуляції нативного гормону різняться, але порядок скрізь один — хвилини. Для діагностичної проби на функцію гіпофіза цього вистачає, для тривалого впливу на вісь — ні.

ConjuChem Biotechnologies, компанія з Монреаля (Квебек, Канада), будувала бізнес навколо однієї інженерної ідеї, яку назвала Drug Affinity Complex — DAC: не робити пептид стійкішим до ферментів, а пришити його до білка, який організм і так не виводить. Носієм обрали сироватковий альбумін.

Чотири заміни в послідовності

CJC-1295 — той самий фрагмент GHRH(1-29) із чотирма замінами, кожна з яких закриває конкретну хімічну вразливість:

• D-Ala у позиції 2 — дзеркальний ізомер аланіну, який DPP-4 не розпізнає; головний захист від розщеплення;
• Gln замість Asn у позиції 8 — прибирає залишок, схильний до дезамідування в розчині;
• Ala замість Gly у позиції 15 — заміна, яку в ряду аналогів GHRH застосовують для підвищення активності фрагмента;
• Leu замість Met у позиції 27 — усуває єдиний метіонін, що легко окиснюється.

Цих чотирьох замін вистачає, щоб пептид протримався в плазмі помітно довше за оригінал, але не на порядки. Порядки дає п'ята модифікація — власне DAC.

Що таке DAC і як він подовжує період напіврозпаду

DAC розшифровується як Drug Affinity Complex. Технічно це не окрема речовина, а хімічна модифікація: до C-кінця додано тридцятий залишок лізину з малеїмідопропіонільною групою. Малеїмід — реакційноздатне кільце, яке швидко взаємодіє з вільними тіольними групами. У плазмі такий тіол доступний практично в одному місці: цистеїн-34 сироваткового альбуміну, єдиний вільний SH-залишок цього білка. Утворюється ковалентний тіоефірний зв'язок — пептид фактично пришитий до білка-носія.

Далі працює проста фізика. Альбумін має масу близько 66 кДа, що вище порогу клубочкової фільтрації, тож нирки його не виводять, а рецептор FcRn повертає альбумін з ендосом назад у кровотік. Пептид на такому носії успадковує цю фармакокінетику: замість хвилин — доби.

Практичний наслідок для лабораторії: малеїмід реактивний, тому буфери з вільними тіолами (DTT, β-меркаптоетанол) для реконституції не годяться — вони конкурують за той самий центр. Чим ця різниця обертається для вибору флакона й ціни, розібрано окремо: CJC-1295 з DAC чи без DAC.

З DAC і без DAC: маса, CAS і як не переплутати форми

Версію без DAC у літературі частіше називають Mod GRF 1-29: та сама послідовність із тими самими чотирма замінами, але без альбумінового якоря. У цифрах:

• З DAC: 30 залишків, брутто-формула C165H269N47O46, молекулярна маса ≈3647 г/моль, CAS 446262-90-4, час життя — доби, профіль — тривале рівне тло;
• Без DAC: 29 залишків, C152H252N44O42, маса ≈3368 г/моль, CAS 863288-34-0, період напіврозпаду — близько 30 хвилин, профіль — короткий імпульс, ближчий до природного ритму секреції.

Те, що CAS-номери в описах товарів справді плутають, можна перевірити за півхвилини: одні бази хімічних сполук дають під CAS 863288-34-0 формулу C152H252N44O42 з масою 3367,9, тобто версію без DAC, інші сайти під тим самим номером — C165H269N47O46 і масу 3647, тобто версію з DAC. Тому надійніший орієнтир — не CAS, а маса: різницю майже у 280 дальтонів видно в мас-спектрі одразу. Якщо в сертифікаті заявлено DAC, а маса ближча до 3368, у флаконі інша речовина.

Чому це не дрібниця маркування. Ендогенна секреція гормону росту імпульсна, і в моделях вимірюють саме амплітуду та частоту піків. Тривала присутність аналога GHRH змінює цю картину, тому форми відповідають на різні запитання: з DAC — про сталу стимуляцію осі та динаміку IGF-1, без DAC — про окремий імпульс. Продавець, який не вказує форму, фактично позбавляє вас вибору експерименту.

Механізм: рецептор GHRH на соматотрофах

Рецептор GHRH належить до класу B рецепторів, спряжених із G-білком, і розташований на соматотрофах — клітинах передньої частки гіпофіза, які виробляють гормон росту. Огляд Халмоша, Шаллі та співавторів (Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 2025, том 26, с. 343–352) описує каскад покроково.

Зв'язування ліганда переводить рецептор в активну конформацію: α-субодиниця G-білка типу Gs зв'язує ГТФ і вмикає аденілатциклазу, а та нарощує внутрішньоклітинну концентрацію циклічного АМФ. Далі шлях розгалужується.

Перша гілка швидка. Підйом цАМФ веде до відкриття потенціалзалежних кальцієвих каналів; вхід кальцію запускає вивільнення гормону росту з секреторних гранул — того, що вже синтезований і лежить у запасі. Це секунди й хвилини.

Друга гілка повільна. цАМФ активує протеїнкіназу A, а вона фосфорилює CREB; фосфорильований CREB посилює транскрипцію гена гормону росту й індукує синтез гіпофіз-специфічного фактора Pit-1. Тобто клітина не просто спорожнює склад — вона паралельно поповнює його. CJC-1295 діє на цей рецептор так само, як природний соматоліберин: заміни й альбуміновий якір стосуються стійкості молекули, а не способу зв'язування. Відмінність у тому, як довго молекула присутня: природний імпульс GHRH триває хвилини, сполука з DAC створює тло на кілька діб.

Пульсація: чим аналог GHRH відрізняється від готового гормону

Гормон росту не тече рівно. Гіпофіз викидає його імпульсами, переважно вночі, а між ними рівень падає майже до нуля. Керують цим два зустрічні сигнали гіпоталамуса: GHRH натискає на педаль, соматостатин — на гальмо. Амплітуда й частота піків несуть власну інформацію, тому їх вимірюють окремо від середнього рівня.

Пряме введення готового гормону цю архітектуру обходить, а вісь реагує гальмуванням. Берман, Джаффе, Цай, ДеМотт-Фріберг і Баркан (Journal of Clinical Investigation, 1994, том 94, с. 138–145) показали це на шести здорових чоловіках через 48-годинну інфузію рекомбінантного IGF-1, головного посередника ефектів гормону росту: концентрація ГР знизилася на 85%, амплітуда імпульсів — на 77%, їхня частота впала з 7,8 до 4,7 за добу, а відповідь на введений ззовні GHRH ослабла на 82%. Механізм автори пов'язали зі стимуляцією гіпоталамічного соматостатину — тобто організм посилює власне гальмо.

Аналог GHRH працює на рівень вище: він звертається до клітини, яка виробляє гормон, і механізми зворотного зв'язку лишаються на місці. Чи зберігається при цьому пульсація, перевіряли прицільно. Йонеску й Фроман (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006, том 91, с. 4792–4797) брали кров у здорових чоловіків 20–40 років кожні 20 хвилин упродовж 12 нічних годин — до ін'єкції та через тиждень після неї. Ані частота, ані амплітуда імпульсів не змінилися. Натомість базовий рівень між піками зріс приблизно в 7,5 раза, середній рівень ГР — на 46%, IGF-1 — на 45%. Піки лишилися на місці, піднялася підлога під ними. Збережена пульсація не робить молекулу автоматично безпечнішою — лише іншим інструментом під інше запитання.

Що показали опубліковані роботи на людях

Основна робота першої фази: Тайхман, Ніл, Лоуренс, Ґаньйон, Кастень і Фроман (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006, том 91, с. 799–805). Це два рандомізовані плацебо-контрольовані подвійні сліпі дослідження тривалістю 28 і 49 днів на здорових дорослих віком від 21 до 61 року; загальної кількості учасників у резюме публікації не наведено, і це саме по собі показник масштабу. Після одноразового введення автори описали дозозалежне зростання середньої концентрації ГР у плазмі у 2–10 разів, яке трималося шість днів і довше, та зростання IGF-1 у 1,5–3 рази протягом 9–11 днів. Період напіввиведення сполуки оцінили в 5,8–8,1 доби. Про серйозні небажані реакції в публікації не повідомляли.

Поруч часто згадують доклінічну роботу: Альба, Фінтіні, Саґаціо, Сальваторі та співавтори (American Journal of Physiology — Endocrinology and Metabolism, 2006, том 291, с. E1290–E1294) вводили CJC-1295 мишам із вимкненим геном GHRH упродовж п'яти тижнів. У групі щоденного введення автори описали нормалізацію маси й довжини тіла, при рідших введеннях — часткове відновлення, а також зростання вмісту мРНК гормону росту в гіпофізі.

Друга фаза існує в реєстрі під номером NCT00267527: багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження у пацієнтів із ВІЛ-асоційованим вісцеральним ожирінням, спонсор — ConjuChem, старт у грудні 2005 року, 12 тижнів. У картці реєстру вказано 120 учасників і статус «Terminated» без зазначеної причини; видання aidsmap наприкінці липня 2006 року писало про 192 набраних. Розбіжність так і не звірили: підсумкових даних у рецензованій літературі немає.

Чому програму зупинили і що це означає

ConjuChem зупинила дослідження другої фази 17 липня 2006 року після смерті одного з учасників. Компанія тоді розкрила лише те, що учасник спостерігався у дослідницькому центрі в Аргентині, а причина смерті та її зв'язок зі сполукою з'ясовуються. Результатів того з'ясування в рецензованій літературі немає, і до розробки CJC-1295 компанія не повернулася. Паралельна програма третьої фази іншого аналога GHRH, Tesatide, тоді не зупинялася — і 2010 року дійшла до схвалення.

Тут важливо не підмінити одне іншим. «Розробку припинено» саме по собі не означає «речовина виявилася шкідливою»: програми зупиняють через недосягнуту кінцеву точку, брак грошей чи зміну пріоритетів. Найчистіший приклад — Sermatide: препарат на його основі мав дві реєстрації FDA, діагностичну (1990) і для лікування ідіопатичного дефіциту гормону росту в дітей (1997). У 2008 році виробник припинив випуск, дозволи анульовано з 18 червня 2009 року, а 2013 року FDA окремо зафіксувала, що препарат знято з продажу не з причин безпеки чи ефективності.

З CJC-1295 ситуація інша: програму обірвано після смерті учасника, і публічно немає ані висновку розслідування, ані підсумкових даних. Це не «доведено шкоду» і не «доведено безпеку». Це відсутність відповіді, зафіксована на етапі другої фази двадцять років тому.

Регуляторний статус

CJC-1295 не має реєстрації як лікарський засіб у жодній юрисдикції — ані в США, ані в ЄС, ані в Канаді, ані в Україні. Третьої фази не було, реєстраційного досьє ніхто не подавав.

Дотична деталь зі США: у вересні 2023 року FDA внесла CJC-1295 до Категорії 2 попереднього переліку субстанцій для аптечного виготовлення за 503A — категорії речовин, щодо яких відомство побачило суттєві питання безпеки. З 27 вересня 2024 року речовину звідти прибрали разом із кількома іншими пептидами, але з процедурної причини: номінатори відкликали заявки. Виключення зі списку — не схвалення.

Окремо: Всесвітнє антидопінгове агентство відносить GHRH та його аналоги, зокрема CJC-1295, до розділу S2 Забороненого списку — заборонено постійно, і в змаганнях, і поза ними.

Один рецептор, три молекули: Sermatide, Tesatide і CJC-1295

Усі три — агоністи одного рецептора GHRH на соматотрофах із тим самим каскадом Gs — аденілатциклаза — цАМФ. Різниця у стійкості, у тому, скільки молекула тримається в крові, і в глибині доказової бази.

• Sermatide — GHRH(1-29) з амідованим C-кінцем, без жодних замін, маса ≈3358 г/моль. Період напіввиведення 11–12 хвилин: короткий чіткий імпульс, максимально близький до природного сигналу. Дві колишні реєстрації FDA, анульовані з комерційних причин.
• Tesatide — повна послідовність із 44 залишків, до N-кінцевого тирозину приєднано транс-3-гексеноїльну групу, яка дає стійкість до DPP-4; маса ≈5136 г/моль. Єдиний із трьох із чинною реєстрацією: FDA схвалила препарат на його основі в листопаді 2010 року для зменшення надлишкового абдомінального жиру в пацієнтів із ВІЛ і ліподистрофією, після двох завершених досліджень третьої фази з 806 пацієнтами у зведеному аналізі. Докладно — у матеріалі Tesatide: єдиний аналог GHRH, що дійшов до схвалення.
• CJC-1295 з DAC — чотири заміни плюс ковалентний якір до альбуміну, період напіввиведення в добах. Дві публікації на здорових добровольцях 2006 року й обірвана друга фаза. Реєстрації немає.

Це три профілі під три різні дослідницькі питання, а не «слабший — сильніший». Порівняння трьох аналогів GHRH в одній таблиці — у статті CJC-1295, Sermatide і Tesatide: порівняння.

Навіщо CJC-1295 досліджують у парі з Ipamorelin

Секреція гормону росту керується двома зустрічними сигналами гіпоталамуса — стимулюючим GHRH і гальмівним соматостатином. Аналог GHRH діє через Gs-цАМФ і збільшує пул гормону, готового до вивільнення. Ipamorelin, селективний агоніст грелінового рецептора GHS-R1a, заходить у ту саму клітину іншим шляхом: Gq, фосфоліпаза C, кальцій, плюс послаблення соматостатинового гальма. Дві незалежні точки прикладання дають відповідь, більшу за суму окремих ефектів — саме це наводять як механістичне підґрунтя пари.

Другий аргумент — чистота експерименту. Старіші GHRP помітно зачіпають кортизол, пролактин і апетит, додаючи змінні, які доводиться контролювати окремо; Ipamorelin у публікаціях описують як селективний — у робочому діапазоні концентрацій супутніх гормональних зсувів не спостерігали.

Що має показати сертифікат на партію

Дві форми легко розрізнити приладом: мас-спектр показує ≈3647 Да для варіанта з DAC і ≈3368 Да для Mod GRF 1-29. CAS у документах корисно звіряти з масою, а не навпаки. Повний список того, що має бути в документі:

• Чистота за ВЕРХ (HPLC) із доданою хроматограмою, а не лише цифрою в описі;
• Мас-спектрометрія з масою, що відповідає заявленій формі;
• Номер партії, який збігається з номером на флаконі, дата й метод аналізу;
• Фактичний вміст пептиду в мг — нетто, а не разом з ацетатом і вологою;
• Вигляд ліофілізату: біла «таблетка» без жовтизни та вологи, флакон герметичний, вакуум збережено.

Як читати документ рядок за рядком — у матеріалі сертифікат аналізу (COA) пептиду. У каталозі Polar Peptides форма зазначена прямо в назві позиції: CJC-1295 (з DAC): ціна і наявність — флакони на 2 і 5 мг, а версія без DAC є у складі набору CJC-1295 без DAC + Ipamorelin, на сторінці якого можна відкрити COA партії. Суміжні позиції — у розділі Growth.

Зберігання та реконституція

Ліофілізат витримує кімнатну температуру під час пересилання, але зберігають його при мінус 20 °C, у темряві й без доступу вологи. Перед відкриттям флакон доводять до кімнатної температури, щоб на холодному склі не сконденсувалася вода.

Концентрацію розчину описують у мг/мл: флакон 5 мг і 2 мл стерильного розчинника дають 2,5 мг/мл. Розчинник вводять повільно по стінці, без струшування — піна означає втрату частини матеріалу. Розчин тримають при 2–8 °C без світла й уникають повторних заморожувань; деталі — у матеріалі як зберігати та розводити пептиди.

Часті запитання

Що таке CJC-1295?

CJC-1295 — синтетичний аналог соматоліберину (GHRH), побудований на фрагменті GHRH(1-29) із чотирма амінокислотними замінами: D-Ala2, Gln8, Ala15 і Leu27. Ці заміни захищають молекулу від дипептидилпептидази-4, дезамідування та окиснення. Існує у двох формах — з фрагментом DAC і без нього. Постачається як ліофілізований порошок у скляному флаконі й призначений виключно для лабораторних досліджень.

Що означає DAC у CJC-1295?

DAC — це Drug Affinity Complex, малеїмідопропіонільна група на тридцятому залишку лізину, яка ковалентно зв'язується з цистеїном-34 сироваткового альбуміну. Пептид фактично прикріплюється до великого білка-носія, який не фільтрується нирками й повертається в кровотік через рецептор FcRn. Саме завдяки цьому час життя молекули в плазмі зростає з хвилин до діб.

Чим CJC-1295 з DAC відрізняється від версії без DAC?

Різниця в довжині ланцюга й у тривалості дії: з DAC — 30 амінокислот, маса ≈3647 г/моль і період напіврозпаду в добах; без DAC (Mod GRF 1-29) — 29 амінокислот, маса ≈3368 г/моль і близько 30 хвилин. Перша форма створює тривале рівне тло стимуляції, друга — короткий імпульс, ближчий до фізіологічного ритму. Це два різні дослідницькі сценарії, і розрізнити їх у сертифікаті найпростіше за масою, а не за CAS.

Скільки триває період напіврозпаду CJC-1295?

Для версії з DAC у публікації Тайхмана зі співавторами (JCEM, 2006) описано період напіввиведення приблизно 5,8–8,1 доби; зміни біомаркерів тривали ще довше — підйом ГР щонайменше шість днів, IGF-1 — 9–11 днів після одноразового введення. Версія без DAC живе в плазмі близько 30 хвилин, оскільки не має альбумінового якоря. Для порівняння, у незахищеного фрагмента GHRH(1-29) — 11–12 хвилин.

Чи зберігається пульсація гормону росту на тлі CJC-1295?

У єдиній прицільній роботі — так. Йонеску й Фроман (JCEM, 2006) вимірювали нічну секрецію в здорових чоловіків кожні 20 хвилин до введення і через тиждень після нього: частота й амплітуда імпульсів не змінилися, а базовий рівень між піками зріс приблизно в 7,5 раза, середній рівень ГР — на 46%, IGF-1 — на 45%. Тобто піки лишилися на місці, піднялася підлога під ними. Це одна невелика робота, а не встановлений профіль безпеки.

Чи схвалений CJC-1295 як лікарський засіб?

Ні. Молекула не має реєстрації в жодній юрисдикції: третьої фази не було, а друга фаза 2006 року обірвалася після смерті учасника без опублікованих результатів. У США з 2023 по 2024 рік CJC-1295 перебував у Категорії 2 переліку субстанцій для аптечного виготовлення, і виключення звідти відбулося з процедурної причини, а не через схвалення. Всесвітнє антидопінгове агентство відносить аналоги GHRH до розділу S2 Забороненого списку.

Чим CJC-1295 відрізняється від Sermatide й Tesatide?

Не механізмом — усі три діють через той самий рецептор GHRH. Sermatide дає одиничний імпульс і зникає за хвилини; Tesatide тримається довше за рахунок ацильної групи, що захищає N-кінець від DPP-4; CJC-1295 з DAC формує рівне тло на кілька діб. Відрізняється й доказова база: у Tesatide — дві завершені фази 3 і чинна реєстрація, у Sermatide — дві колишні реєстрації, у CJC-1295 — дві публікації на здорових добровольцях і обірвана друга фаза.

Навіщо CJC-1295 поєднують з Ipamorelin?

Тому що ці молекули діють на різні рецептори однієї клітини: аналог GHRH — на GHRHR через цАМФ, Ipamorelin — на греліновий рецептор GHS-R1a через кальцієвий шлях, додатково послаблюючи соматостатинове гальмо. У моделях таке поєднання давало відповідь, більшу за суму окремих ефектів. Ipamorelin обирають ще й через селективність: він не додає до експерименту зайвих гормональних змінних.

Як зберігати CJC-1295?

Ліофілізований порошок зберігають при мінус 20 °C, у темряві та без доступу вологи; кімнатна температура допустима лише під час транспортування. Після реконституції розчин тримають при 2–8 °C і захищають від світла. Повторні цикли заморожування-розморожування руйнують пептид швидше за будь-який інший фактор, тому їх уникають.

Скільки коштує CJC-1295 в Україні?

У Polar Peptides Україна CJC-1295 з DAC коштує 890 грн за флакон 2 мг і 1990 грн за 5 мг, набір CJC-1295 без DAC + Ipamorelin — від 2650 грн; актуальні ціни завжди на сторінці товару. Порівнювати пропозиції коректно за ціною міліграма разом із наявністю сертифіката на партію. Доставка — Новою Поштою по всій Україні, оплата при отриманні, підтвердження замовлення в Telegram.

Матеріал має інформаційний характер. Усі продукти Polar Peptides призначені виключно для лабораторних досліджень і не для споживання людиною, медичного чи діагностичного застосування.