Тезаморелін: єдиний аналог GHRH, що дійшов до схвалення регулятора
Станом на серпень 2026 року в усій родині аналогів GHRH — серморелін, CJC-1295, тезаморелін і десятки експериментальних похідних — чинний дозвіл регулятора на маркетинг має рівно одна молекула. Заявку на неї, NDA 022505, подали 29 травня 2009 року, а 10 листопада 2010 року FDA її схвалило. Показання сформульоване значно вужче, ніж очікує більшість тих, хто шукає про сполуку інформацію: зменшення надлишку абдомінального жиру в дорослих пацієнтів із ВІЛ і ліподистрофією.
Далі буде багато цифр із реєстраційних документів, тому межу ставимо одразу. Тезаморелін у каталозі Polar Peptides — ліофілізований реактив для лабораторних досліджень із сертифікатом аналізу на партію. Не лікарський засіб, не терапія, не рекомендація. Усе, що описано нижче, стосується препарату Egrifta та його наступників і конкретної популяції пацієнтів, а не читача цього тексту.
Що насправді написано в рядку схвалення
Одразу під показанням в інструкції стоять обмеження застосування, і вони цікавіші за саме показання. Довгострокова серцево-судинна безпека не встановлена. Препарат не показаний для контролю ваги, оскільки має нейтральний вплив на вагу. Немає даних, що він покращує дотримання антиретровірусної терапії. Протипоказань чотири: порушення гіпоталамо-гіпофізарної осі, активне злоякісне новоутворення, відома гіперчутливість до тезамореліну чи допоміжних речовин і вагітність.
Другий пункт варто перечитати. Молекула, яку в мережі найчастіше обговорюють у контексті схуднення, у власній інструкції має прямим текстом застереження, що для схуднення вона не призначена — бо вагу не змінює.
А от деталь із листа про схвалення не цитує майже ніхто. Педіатричне дослідження, обов'язкове за Pediatric Research Equity Act, FDA не відклало, а скасувало — з формулюванням, що наявні дані переконливо свідчать про небезпечність продукту в усіх педіатричних вікових групах. Причина: введення сполуки популяції, яка ще не завершила ріст, може дати небажані явища, пов'язані з надфізіологічними рівнями гормону росту, включно з надмірним лінійним ростом. Для аналога GHRH, який у мережі описують як «природний» спосіб підняти власний гормон, формулювання доволі різке.
Далі регуляторна історія молекули складалася переважно з переоформлень. 23 березня 2020 року за перехідним положенням BPCI Act заявки на білкові продукти автоматично перекваліфікували з NDA у BLA: тезаморелін із його 44 залишками перевищив порогове визначення білка й формально став біологічним препаратом. 5 липня 2019 року схвалили концентрованішу форму Egrifta SV, 25 березня 2025 року — ще концентрованішу Egrifta WR, яка замінила попередницю. Канада видала Notice of Compliance 29 квітня 2014 року.
Чому решта родини GHRH туди не дійшла
До слова «єдиний» потрібна чесна зірочка. Серморелін теж мав схвалення FDA — і навіть раніше. Препарат Geref (заявка NDA 20-443) схвалили 26 вересня 1997 року для дітей із дефіцитом гормону росту; існувала й діагностична версія, NDA 19-863. У липні 2008 року EMD Serono повідомила FDA про припинення випуску, а Федеральний реєстр від 19 травня 2009 року оголосив про відкликання обох заявок — чинності воно набуло 18 червня 2009 року. Пізніше FDA окремо зафіксувало, що продукт зняли з ринку не через питання безпеки чи ефективності.
Тобто точне формулювання таке: серморелін був схваленим і перестав ним бути, тезаморелін схвалений і лишається таким. На сьогодні це справді єдиний аналог GHRH із чинним дозволом на маркетинг.
З CJC-1295 історія обірвалася раніше й різкіше. Компанія ConjuChem вела другу фазу в тій самій ніші — вісцеральне ожиріння у ВІЛ-позитивних пацієнтів, 192 учасники в центрах Північної та Південної Америки. 17 липня 2006 року дослідження зупинили після смерті учасника на майданчику в Аргентині. Причинності зі сполукою не встановили, але програму згорнули, і до третьої фази молекула не дійшла ніколи. CJC-1295 досі не має ані схвалення, ані активної клінічної програми. Іронія в тому, що фаза 3 конкурента, тодішнього TH9507, у ті самі місяці дійшла до фінішу.
Три флакони однієї молекули
Хімія тут проста і в блозі вже розібрана окремо: ацильна «шапка» на N-кінцевому тирозині закриває вільну аміногрупу, з якої дипептидилпептидаза-4 починає розбирати GHRH, а решта ланцюга лишається людською від першого до сорок четвертого залишку. Цікавіша арифметика флакона, бо саме вона змінювалася тричі. У чинній формі флакон містить 11,6 мг ліофілізату, розводиться 1,3 мл бактеріостатичної води й дає концентрацію 8 мг/мл. Добова доза 1,28 мг — це 0,16 мл, тобто шістнадцять поділок інсулінового шприца U-100. Одного флакона вистачає на сім доз, розчин зберігають при 20–25 °C і викидають через сім днів після змішування.
Що це замінило, видно з того самого листа про схвалення 2010 року. Тоді добова доза становила 2 мг і набиралася з двох окремих флаконів по 1,1 мг ліофілізату кожен. FDA внесло в постмаркетингові вимоги окремий пункт — виробничі дослідження, щоб вмістити добову дозу в один флакон, із фінальним звітом у вересні 2013 року. Мотив вказано без делікатності: щоденне розведення двох флаконів створює ризик мікробного забруднення й інфекцій м'яких тканин. Проміжна форма 2019 року цю задачу вирішила наполовину — один флакон 2 мг, 0,5 мл води, 4 мг/мл, доза 1,4 мг в об'ємі 0,35 мл, — але в її інструкції стояло: вводити негайно після розведення, залишок викинути. Тобто розводити доводилося щодня. Флакон 11,6 мг зменшив об'єм ін'єкції більш ніж удвічі й переніс розведення на раз на тиждень.
Чого жодна з форм не дала, так це довгої дії. У чинній інструкції наведено середній період напіввиведення після підшкірного введення 1,28 мг здоровим добровольцям — 11 хвилин. Одне число тут оманливе: в інструкції до оригінальної форми стоять 26 хвилин у здорових і 38 у пацієнтів із ВІЛ після чотирнадцяти днів введення, в інструкції до форми з флаконом 2 мг — вісім хвилин. Молекула та сама, різняться склад ліофілізату, доза й аналітичний метод. Захист від DPP-4 не робить із пептиду депо-препарат — він лише дає молекулі шанс дійти до гіпофіза цілою.
Дві фази 3: що саме виміряли
Реєстраційна база — два багатоцентрові подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження з рандомізацією 2:1 і однаковою первинною точкою: відсоткова зміна вісцеральної жирової тканини від початку до 26-го тижня за комп'ютерною томографією на рівні L4-L5. Не вага, не окружність талії — площа зрізу вісцерального жиру в квадратних сантиметрах.
| Головна фаза, 26 тижнів | Дослідження 1 | Дослідження 2 |
|---|---|---|
| Тезаморелін, n | 273 | 270 |
| Плацебо, n | 137 | 126 |
| Зміна, тезаморелін | −27 см² (−18%) | −21 см² (−14%) |
| Зміна, плацебо | +4 см² (+2%) | −0 см² (−2%) |
| Різниця, см² (95% ДІ) | −31 (від −39 до −24) | −21 (від −29 до −12) |
| Різниця, % (95% ДІ) | −20 (від −24 до −15) | −12 (від −16 до −7) |
Тут легко переплутати три числа, тому розведемо їх окремим абзацом. Рандомізували 816 пацієнтів: 412 у першому дослідженні (275 на тезаморелін і 137 на плацебо, за публікацією в New England Journal of Medicine) і 404 у другому. На ті самі 816 посилається і європейське досьє, описуючи два основні дослідження. Але таблиці інструкції рахують не рандомізованих, а популяцію аналізу ефективності — ITT з перенесенням останнього спостереження: 273 і 137 у першому дослідженні, 270 і 126 у другому, разом 806. Ті самі 806 фігурують в об'єднаному аналізі двох програм. Різниця в десять пацієнтів і розбіжність 275 проти 273 — це не суперечність джерел, а два різні знаменники.
Найважливіше сталося в другому півріччі. У фазі продовження тих, хто відходив 26 тижнів на препараті, повторно рандомізували: частина лишалася на тезаморелині, частина переходила на плацебо. У першому дослідженні так розділили 154 і 50 пацієнтів, у другому — 92 і 85. Результат у переведених на плацебо відкотився: плюс 25 см² у першому дослідженні (+22%) і плюс 24 см² у другому (+16%). А ті, хто лишився на препараті, результат утримали, але не покращили — плюс 3 см² у першому дослідженні, що за статистичною моделлю дало нуль відсотків зміни, і мінус 11 см² (−5%) у другому. Наратив інструкції каже це прямо: між 26-м і 52-м тижнем у групі, яка отримувала препарат увесь рік, тканинний склад не змінився. Тобто йдеться про підтримувальний режим — сполука утримує досягнуте, а не продовжує знижувати далі.
Вісцеральний, а не підшкірний: результат є, пояснення хитке
Розділення депо найкраще видно не в самому показнику жиру, а поруч із ним. За 26 тижнів вага в групі препарату змінилася на мінус 0,4 кг у першому дослідженні та плюс 0,5 кг у другому; різниця з плацебо — мінус 0,4 кг (95% ДІ від −1,3 до 0,5) і плюс 0,2 кг (від −0,7 до 1,3). Тобто ніякої. Тулубний жир упав на 1,0 і 0,8 кг там, де в плацебо він зріс на 0,4 і 0,2 кг, а суха маса тіла додала 1,3 і 1,2 кг. Підшкірне абдомінальне депо значуще не змінилося. Людина не стала легшою — у неї перерозподілився склад тіла.
Для ВІЛ-асоційованої ліподистрофії це принципово: у таких пацієнтів підшкірний жир на кінцівках і обличчі часто вже втрачений, і препарат, який забирав би ще й його, погіршив би стан, а не покращив. А от чому вийшло саме так — пояснено гірше, ніж хотілося б. Стандартна відповідь: вісцеральні адипоцити чутливіші до ліполітичної дії гормону росту через вищу щільність його рецепторів. Огляд Копчика зі співавторами (Nature Reviews Endocrinology, 2020, 16(3): 135-146) розбирає ліполітичну дію GH через гормон-чутливу ліпазу й окремо обговорює різницю між жировими депо. Проблема в тому, що людські дані про експресію рецептора гормону росту у вісцеральній та підшкірній тканині розходяться між роботами й сильно залежать від наявності ожиріння. Спостереження надійне, механістичне пояснення — робоча гіпотеза. У реєстраційних документах це питання не вирішують узагалі: там просто зафіксовано, що одна цифра змінилася, а друга ні.
Глікемія та IGF-1: що регулятор дописав від себе
Гормон росту — контрінсулярний гормон. Він підсилює ліполіз, вільні жирні кислоти конкурують із глюкозою за утилізацію, чутливість тканин до інсуліну падає. Інструкція формулює вимогу без пом'якшень: оцінити стан вуглеводного обміну до початку терапії й надалі періодично обстежувати всіх пацієнтів, щоб виявити тих, у кого розвинеться порушення толерантності до глюкози або діабет. Це застереження стосується не хімії тезамореліну, а самої ідеї тривало стимулювати цю вісь.
Цікаве починається при зіставленні джерел. У публікаціях за результатами тих самих досліджень автори писали, що клінічно значущих відмінностей у глікемічних показниках між групами не було. У реєстраційному документі та сама програма перетворилася на окремий розділ застережень, а в листі про схвалення — на вимогу провести окреме рандомізоване дослідження діабетичної ретинопатії. Різницю між тим, як подають дані в статті і як їх читає регулятор, тут видно неозброєним оком.
Друга лінія — IGF-1. Серед тих, хто отримував препарат 26 тижнів, у 47% рівень IGF-1 перевищив 2 стандартні відхилення від вікової норми, а в 36% — 3 відхилення. Серед тих, хто пробув на терапії 52 тижні, наприкінці лікування 34% мали SDS вище 2 і 23% — вище 3. Інструкція радить моніторити IGF-1 і розглянути припинення при стійкому перевищенні. Наслідки тривало підвищеного IGF-1 описані там одним словом: невідомі.
Третя — імуногенність, і тут відгукується та сама «людська» послідовність. На 52-му тижні нейтралізуючі антитіла до тезамореліну мали 10% пацієнтів, а до ендогенного людського GHRH — 5%. Тобто в частини людей імунна система вчилася впізнавати власний гормон. Реакції гіперчутливості зафіксовані в 4% учасників, реакції в місці ін'єкції — у 25% проти 14% на плацебо за перші 26 тижнів.
Європа, Україна і межа популяції
Схвалення FDA часто читають як «схвалено скрізь». З цією молекулою вийшло рівно навпаки. Заявку на європейську реєстрацію Ferrer Internacional подала 31 травня 2011 року, а 21 червня 2012 року відкликала, не дочекавшись рішення. Причину зазначено прямо: CHMP на той момент вважав, що надані дані не дозволяють зробити висновок про позитивне співвідношення користі й ризику.
Заперечення комітету варті переліку, бо вони точні. Перше: у реальній практиці важко відрізнити надлишок абдомінального жиру через ліподистрофію від надлишку через звичайне ожиріння. Друге: зменшення абдомінального жиру показане, але не показано, що воно клінічно значуще для здоров'я пацієнтів. Третє: учасники досліджень нерепрезентативні для європейських пацієнтів із ВІЛ, у яких нижчий середній індекс маси тіла і менше абдомінального жиру. Четверте: у значної частини учасників зріс IGF-1, що потенційно пов'язано з ризиком онкології та погіршенням діабетичного ураження очей, а довгострокових даних безпеки не надали.
Другий пункт — найнеприємніший і найчесніший з усіх. Первинною точкою була площа жиру на томограмі, а не інфаркти, смертність чи якість життя. Регулятор у США вирішив, що сурогатної точки достатньо. Регулятор у Європі — що ні. Одна й та сама програма, два протилежні висновки.
Що з Україною. Пошук за діючою речовиною «тезаморелін» у Державному реєстрі лікарських засобів України та в загальнодоступних довідниках зареєстрованих в Україні препаратів не дає жодного запису — ні під міжнародною назвою, ні під торговою Egrifta. Отже, затвердженої української інструкції для медичного застосування не існує, і будь-який український текст про цю молекулу переказує чужу.
І останнє, найважливіше. Уся описана доказова база стосується дорослих із ВІЛ і ліподистрофією — стану, у якому жир перерозподіляється специфічним чином на тлі багаторічної антиретровірусної терапії. Найближче до «звичайних людей» підійшла робота Макімури зі співавторами (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2012): 60 дорослих з абдомінальним ожирінням без ВІЛ і зі зниженою стимульованою секрецією гормону росту, рандомізація 1:1, дванадцять місяців. Вісцеральний жир — мінус 16 ± 9 см² проти плюс 19 ± 9 см² у плацебо, чистий ефект мінус 35 см², p=0,003. Підшкірний — без значущої різниці. Значущого впливу на глюкозу натще, двогодинну глюкозу чи глікований гемоглобін не було, проте троє учасників вибули через повторно підвищену глюкозу натще понад 125 мг/дл, двоє з них — на препараті.
Шістдесят людей і дванадцять місяців — це не 806 і не реєстраційна програма. Тому коректне формулювання таке: за межами ВІЛ-асоційованої ліподистрофії є одне мале рандомізоване дослідження з тим самим напрямом ефекту й жодного схвалення. Підстав переносити реєстраційні цифри на здорових людей немає просто тому, що його там ніхто не міряв у достатньому масштабі. Реактиви з розділу гормон росту різняться саме силою доказів: у тезамореліну це реєстраційна програма в одній вузькій популяції, у більшості решти — фармакологія та невеликі серії.
Питання і відповіді
Чи схвалений тезаморелін FDA?
Так, і в цьому класі це рідкість. Заявку NDA 022505 на препарат Egrifta схвалили 10 листопада 2010 року за показанням «зменшення надлишку абдомінального жиру в дорослих пацієнтів із ВІЛ і ліподистрофією». Схвалення діє й досі, але вже як BLA 022505 і для форми Egrifta WR, яка надійшла в продаж 5 вересня 2025 року й замінила попередню. Показання за всі п'ятнадцять років жодного разу не розширювали.
Чому Egrifta не продається в Європі?
Європейської реєстрації просто не сталося: Ferrer Internacional відкликала заявку 21 червня 2012 року, коли CHMP уже сформулював списки питань і після відповідей на останній із них лишалися невирішені зауваження. Чотири причини перелічені в розділі про Європу вище, але є ще одна деталь, якої там немає. Компанія пропонувала звузити показання до пацієнтів із вісцеральним жиром понад 130 см², щоб зняти проблему з відмежуванням ліподистрофії від звичайного ожиріння. Комітет визнав докази на користь саме цієї межі недостатніми. Стан оцінки на момент відкликання описаний у документі EMA/CHMP/475021/2012 від 12 липня 2012 року. Нової заявки відтоді ніхто не подавав: у базі EMA препарат і досі значиться лише як відкликана заявка, а не як авторизований лікарський засіб.
Чи зареєстрований тезаморелін в Україні?
Ні, у Державному реєстрі лікарських засобів України цієї діючої речовини немає — ні під міжнародною назвою, ні під торговою Egrifta; докладніше про це в розділі про Європу та Україну. Практично це означає, що українського регуляторного висновку щодо користі й ризиків молекули не існує взагалі, а те, що продається тут під цією назвою, належить до категорії лабораторних реактивів із зовсім іншими правилами обігу, ніж у зареєстрованих ліків.
Що FDA вимагало від виробника після схвалення?
Три речі, перелічені в листі про схвалення під номерами 1708-1, 1708-2 і 1708-3. Виробничі дослідження, щоб перевести добову дозу з двох флаконів в один. Спостережне дослідження безпеки тривалістю щонайменше десять років, яке порівнює пацієнтів на препараті з подібною групою без нього за порушенням толерантності до глюкози, гіперчутливістю, злоякісними новоутвореннями, змінами з боку печінки й нирок, діабетичною ретинопатією та серйозними серцево-судинними подіями; завершення заплановане на грудень 2024 року, фінальний звіт — на серпень 2025-го. І окреме рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження ретинопатії в пацієнтів із супутнім діабетом — для цього питання спостережну схему визнали недостатньою.
Чому первинною точкою була площа жиру на томограмі?
Бо клінічні наслідки в цій популяції накопичуються роками, а рідкісний стан не дає набрати вибірку для дослідження за твердими точками. Тому взяли сурогат — площу зрізу вісцерального жиру. Оцінку самопочуття вимірювали окремо: учасники оцінювали дискомфорт від вигляду власного живота за дев'ятибальною шкалою, перерахованою в шкалу від 0 до 100. FDA сурогатну точку прийняло, CHMP — ні, і саме на цій розбіжності регуляторні шляхи молекули розійшлися.
Матеріал має інформаційний характер. Усі продукти Polar Peptides призначені виключно для лабораторних досліджень і не для споживання людиною, медичного чи діагностичного застосування.