Пептиди чи сарми: різниця в хімії, рецепторі й шляху введення
Пептид і сарм — це слова з двох різних класифікацій, і в цьому вся суть плутанини. «Пептид» описує будову: ланцюжок амінокислот, зшитих пептидним зв'язком. «Сарм» (SARM, selective androgen receptor modulator) описує мішень: молекулу, яка сідає на андрогенний рецептор. Перше слово відповідає на питання «з чого зроблено», друге — на питання «куди воно б'є». Це різні осі, і саме тому питання «сарми чи пептиди — що краще» побудоване як «що краще: дерев'яне чи кругле».
На одну полицю вони потрапили не через хімію, а через торгівлю: і ті, й інші продають з позначкою «для досліджень», обговорюють на тих самих форумах і згадують в одному абзаці. Нижче — розбір за чотирма осями, на яких різниця реальна: хімія, рецептор, шлях введення і регуляторний статус. Сармів у нашому каталозі немає — далі йдеться про класи молекул.
«Пептид» описує будову, «сарм» — мішень
Пептид — це два або більше залишки амінокислот, з'єднані пептидним зв'язком. Хімічно це амідний місток —CO—NH—: карбоксильна група однієї амінокислоти віддає гідроксил, аміногрупа наступної — водень, а на виході — молекула води й новий зв'язок. Алфавіт — ті самі 20 протеїногенних амінокислот, з яких зібрані всі білки тіла; докладніше про цю механіку — у розборі про амінокислоти й пептидний зв'язок. Умовна межа: до приблизно 50 залишків — пептид, довше — білок.
Звідси й маси. BPC-157 — 15 залишків, 1419,5 дальтона. Семаглутид — 31 залишок, 4113,6 Да. GHK — усього три залишки й 340 Да. Що таке пептид як клас і які в нього підвиди, розібрано окремо в матеріалі що таке пептиди.
У сармів немає ані амінокислот, ані пептидного зв'язку. Це малі небілкові молекули, зібрані органічним синтезом з нуля:
- Остарин (MK-2866, енобосарм, GTx-024) — C19H14F3N3O3, 389,3 Да. Аріл-пропіонамід: нітрильна група, трифторметил, ефірний місток.
- Лігандрол (LGD-4033) — C14H12F6N2O, 338,2 Да. Індекс LGD — від компанії-розробника Ligand Pharmaceuticals.
- RAD-140 (тестолон) — C20H16ClN5O2, 393,8 Да. RAD — від Radius Health, іншої компанії-розробника.
Для масштабу: кофеїн важить 194 Да, парацетамол — 151 Да, тестостерон — 288 Да. Тобто типовий сарм за розміром ближчий до таблетки знеболювального, ніж до пептиду: між ним і BPC-157 різниця в масі втричі-вчетверо, а в будові — повна.
Стероїдами вони теж не є: чотирикільцевого стероїдного ядра, як у тестостерону, у них немає. Аріл-пропіонамідна серія виросла в другій половині 1990-х із модифікацій антиандрогену бікалутаміду — цим займалися Джеймс Далтон і Дуейн Міллер в Університеті Теннессі. Сам термін SARM з'явився пізніше: його запропонували 1999 року на сторінках Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
Один стукає у двері ззовні, інший заходить усередину клітини
Пептид майже ніколи не потрапляє в клітину. Він завеликий і надто полярний, щоб просочитися крізь ліпідну мембрану, тому його рецептор влаштований так, щоб ловити сигнал зовні: частина білка стирчить назовні, сім разів прошиває мембрану й закінчується всередині клітини. Це класична схема рецептора, спряженого з G-білком — так працюють рецептор GLP-1, греліновий рецептор і десятки інших. Пептид сідає в кишеню зовнішньої частини, білок змінює форму, і далі йдуть вторинні месенджери: цАМФ, іони кальцію, каскад кіназ. Сам пептид при цьому залишається зовні. Принцип «ключ-замок» і те, звідки береться селективність, розібрано в матеріалі про рецептор.
Сарм робить рівно навпаки. Ліпофільна молекула на 338–394 Да проходить крізь мембрану пасивно, як крізь відчинені ворота, і знаходить андрогенний рецептор уже всередині — у цитоплазмі. Це ядерний рецептор, той самий, з яким працюють тестостерон і дигідротестостерон. Далі відбувається те, чого пептидний сигнал не робить ніколи: рецептор скидає білки-шаперони (HSP90), утворює димер, переїжджає в ядро, сідає на андроген-чутливі елементи ДНК і змінює зчитування генів. Потім мРНК, потім синтез білка.
Різниця в часовому масштабі з цього випливає сама: мембранний сигнал вимірюється секундами й хвилинами, транскрипційний — годинами й добами. Одне — натиснути на вимикач, інше — переписати інструкцію на стіні.
Слово «селективний» у назві SARM стосується не рецептора, а тканини: молекули підбирали так, щоб у моделях на гризунах вплив на м'язову тканину й простату розходився. Рецептор при цьому один і той самий. І ще одна асиметрія: мішень сарма зашита в саму назву класу, а от у частини пептидів рецептор досі не ідентифікований — у того ж BPC-157 конкретного рецептора не знайшли, попри сотні доклінічних робіт.
Чому пептид не переживає шлунок, а сарм переживає
Травна система — це, по суті, фабрика з різання саме пептидних зв'язків. Пепсин працює у шлунку при pH близько 2. У дванадцятипалій кишці підключаються трипсин, хімотрипсин і карбоксипептидази підшлункової. На щітковій облямівці ентероцита чекає ще один шар пептидаз. Для всіх них пептид — не сторонній об'єкт, а штатний субстрат: розібрати ланцюг на амінокислоти — це і є їхня робота.
Навіть якщо фрагмент уцілів, лишається друга перешкода. Молекула на 1400 Да з кількома зарядженими групами не проходить крізь мембрану ентероцита пасивно — вона надто велика й надто «мокра». У сумі біодоступність типового пептиду через рот вимірюється частками відсотка. Механіка описана детально в матеріалі чому пептиди не п'ють у таблетках.
Скільки коштує обійти цю систему, добре видно на пероральному семаглутиді. Щоб пептид дожив до всмоктування, у таблетку довелося додати підсилювач SNAC, який локально піднімає pH біля слизової й допомагає молекулі пройти крізь неї. Результат інженерії: 7 або 14 мг щодня через рот проти 0,5–1 мг підшкірно раз на тиждень. Різниця в дозі — десятки разів, і це вже після того, як задачу розв'язали.
У сарма цієї проблеми не існує. Різати нічого: пептидного зв'язку немає, пепсину з трипсином нема за що зачепитися. Маса до 500 Да й помірна ліпофільність вкладаються в правило п'яти Ліпінські — емпіричний набір критеріїв, за яким малу молекулу очікувано всмоктує кишківник. Період напіввиведення остарину — близько доби, тому режим у дослідженнях був один прийом на день, у формі капсули чи розчину.
Звідси й різні коробки: пептид приїжджає ліофілізованим порошком у флаконі, який розводять і вводять ін'єкційно — не тому, що так «сильніше», а тому що інших варіантів хімія не лишає. Сарм — капсулою або розчином через рот.
MK-677 лежить на тій самій полиці, але сармом не є
Це найчастіша помилка в темі. Ібутаморен (MK-677) продають у тих самих списках, що остарин і лігандрол, і його регулярно називають «ще одним сармом». З андрогенним рецептором він не працює взагалі. Його мішень — греліновий рецептор GHS-R1a, той самий мембранний рецептор, на який діє грелін. Формально MK-677 належить до секретагогів, а не до модуляторів андрогенного рецептора.
При цьому хімічно він у команді сармів: мала небілкова молекула на 528,7 Да, активна через рот. Тобто за будовою — як сарм, за типом мішені — як пептид. Саме цей приклад показує, чому дві осі не можна складати в одну шкалу:
- мала молекула + внутрішньоклітинний рецептор — сарми, стероїди;
- мала молекула + мембранний рецептор — MK-677;
- пептид + мембранний рецептор — переважна більшість пептидів;
- пептид + внутрішньоклітинна мішень — рідкісний і окремий випадок.
«Пептид чи сарм» — це питання про перший стовпчик. «На що діє» — про другий. Вони не збігаються.
Чотири осі поруч: таблиця
| Ознака | Пептид (BPC-157) | Сарм (остарин, MK-2866) | MK-677 |
|---|---|---|---|
| Хімічний клас | Ланцюг амінокислот | Мала небілкова молекула | Мала небілкова молекула |
| Пептидний зв'язок | Є, 14 зв'язків на 15 залишків | Немає | Немає |
| Молекулярна маса | 1419,5 Да | 389,3 Да | 528,7 Да |
| Мішень | Мембранний рецептор (у BPC-157 не ідентифікований) | Андрогенний рецептор | Греліновий рецептор GHS-R1a |
| Де розташована мішень | На поверхні клітини | У цитоплазмі, далі переїзд у ядро | На поверхні клітини |
| Як передається сигнал | Вторинні месенджери | Зміна транскрипції генів | Вторинні месенджери |
| Масштаб часу | Секунди — хвилини | Години — доби | Хвилини |
| Переживає травну систему | Ні | Так | Так |
| Типова форма | Ліофілізат у флаконі, ін'єкційно | Капсула або розчин через рот | Капсула або розчин через рот |
| Реєстрація як лікарський засіб | У BPC-157 немає, у частини пептидів є | Немає в жодного | Немає |
| Статус у Забороненому списку WADA | Розділ S0, несхвалені речовини | Увесь клас, розділ S1.2 | Заборонений, розділ S2 |
Слово «пептид» не каже нічого про статус, слово «сарм» — каже
Пептиди як клас розкидані по всьому спектру. Інсулін у клінічній практиці з 1920-х. Семаглутид, тирзепатид, терипаратид, десмопресин, октреотид — зареєстровані лікарські засоби з досьє. Поруч десятки пептидів, які не мають реєстрації ніде й існують виключно як лабораторні реактиви. Належність до класу тут не означає нічого: статус визначається конкретною молекулою і конкретним пакетом даних. Як це виглядає в українському правовому полі — у матеріалі про легальність пептидів.
У сармів картина однорідна: жоден не дійшов до реєстрації як лікарський засіб — ні в Україні, ні в ЄС, ні в США. Найдалі просунувся енобосарм, він же остарин. Дві фази III під назвами POWER 1 і POWER 2 завершилися 2013 року: у пацієнтів із кахексією при недрібноклітинному раку легені приріст сухої маси тіла зафіксували, а другу первинну кінцеву точку — функціональний тест на сходах — ні. Реєстрації за цим показанням не було.
У спорті сарми в Забороненому списку WADA з 2008 року, розділ S1.2 «Інші анаболічні агенти», заборона діє постійно — і в змагальний період, і поза ним. Остарин і LGD-4033 роками тримаються серед найчастіших знахідок в антидопінгових пробах.
Ще одна цифра, вже не про молекули, а про те, що їздить під етикеткою SARM. У 2017 році в JAMA опублікували аналіз 44 продуктів, куплених онлайн: хоч якийсь сарм знайшли у 52% зразків, у 39% — іншу несхвалену речовину, а заявленій кількості відповідав 41% продуктів.
Чому питання «сарми чи пептиди — що краще» не має відповіді
Тому що ці слова не змагаються за одну функцію. Сарм — це завжди одна мішень, андрогенний рецептор, і весь клас крутиться навколо неї. Пептиди — це сотні різних мішеней: інкретинові рецептори, рецептори росту тканин, нейропептидні системи, металотранспортні механізми. Порівнювати клас із однією мішенню і клас із сотнею мішеней «за силою» — це порівнювати викрутку з ящиком інструментів.
Коректно переформульоване питання звучить інакше: яка молекула під яку модель дослідження, з якою доказовою базою і в якій формі. Відповідь на нього для пептидів залежить від конкретної позиції — від BPC-157 до метаболічних і нейропептидів, у кожного своя література й свій обсяг даних. Відповідь для сармів залежить від того, що взагалі відомо про клас, у якого немає жодної реєстрації і є проблема з тим, що лежить у капсулі.
Часті запитання
Сарми — це пептиди?
Ні. Пептид за визначенням складається із залишків амінокислот, з'єднаних пептидним зв'язком; у сармів немає ні того, ні іншого. Це малі небілкові молекули органічного синтезу масою 338–394 Да, тоді як пептиди починаються від кількох сотень і легко доходять до чотирьох тисяч дальтонів.
Чим відрізняються сарми від пептидів, якщо коротко?
Чотирма речами. Хімія: ланцюг амінокислот проти малої небілкової молекули. Рецептор: мембранний, на поверхні клітини, проти внутрішньоклітинного андрогенного, який після зв'язування переїжджає в ядро. Шлях: ін'єкційно проти прийому через рот. Статус: серед пептидів є зареєстровані лікарські засоби, серед сармів немає жодного.
Що краще — остарин чи пептиди?
Питання некоректне за побудовою: остарин — конкретна молекула з однією мішенню, «пептиди» — клас із сотнями різних мішеней. Порівнювати можна тільки конкретну молекулу з конкретною молекулою, і тільки в межах однієї задачі та однієї моделі дослідження. Якщо переформулювати як «що вивчено краще», то тут відповідь залежить від того, який саме пептид узяти для порівняння: між ними розкид у доказовій базі більший, ніж між класами.
MK-677 — це сарм?
Ні, хоча його майже завжди продають у тому ж ряду. MK-677 не зв'язується з андрогенним рецептором взагалі — його мішень греліновий рецептор GHS-R1a на поверхні клітини. Хімічно це справді мала молекула (528,7 Да), активна через рот, і саме через цю схожість у формі випуску його записують у сарми. За механізмом він до цього класу не належить.
Чому сарми п'ють, а пептиди колють?
Через пептидний зв'язок. Він є штатним субстратом для пепсину, трипсину й хімотрипсину, тому пептид розбирається в шлунку й кишківнику до амінокислот ще до всмоктування, а те, що вціліло, не проходить крізь мембрану через розмір і полярність. У сарма різати нічого, а маса до 500 Да дозволяє всмоктатися пасивно. Це не питання «сили» молекули, а питання того, чи є в травній системі фермент, який її розбирає.
Матеріал має інформаційний характер. Усі продукти Polar Peptides призначені виключно для лабораторних досліджень і не для споживання людиною, медичного чи діагностичного застосування.