Безпека пептидів: чого ми насправді не знаємо

13 березня 2006 року у клінічному відділенні на території лондонської лікарні Northwick Park восьмеро здорових чоловіків отримали ін'єкцію: шестеро — експериментальне антитіло TGN1412, двоє — плацебо. Стартову дозу підбирали з великим запасом: 0,1 мг/кг, одна п'ятисота від рівня, який не давав жодних несприятливих ефектів у приматів (50 мг/кг). Через 90 хвилин у всіх шістьох, хто отримав діючу речовину, розгорнулася системна запальна реакція зі стрімким викидом прозапальних цитокінів; через 12–16 годин — ураження легень, ниркова недостатність, порушення згортання крові. Знадобилися штучна вентиляція, діаліз, переливання плазми. Вижили всі шестеро; двоє на плацебо не постраждали. Сунтаралінгам зі співавторами описали цей випадок у New England Journal of Medicine (2006, том 355, с. 1018–1028).

TGN1412 — не пептид, а моноклональне антитіло, і це важлива обмовка. Але механізм провалу тут універсальний і стосується будь-якої молекули, яка вперше потрапляє в людину. Саме тому питання «які побічні ефекти пептидів» не має короткої чесної відповіді. Далі — про те, що конкретно мають на увазі під «профілем безпеки», чому в дослідницького реактиву його немає і чому це не формальність.

Чому список побічних ефектів не можна скласти сумлінно

Профіль безпеки — не перелік симптомів, а статистичний об'єкт. Він складається з частот: скільки людей із тисячі, у якій популяції, за який строк, порівняно з чим. Без знаменника перелік симптомів не означає нічого: головний біль трапляється і в людей, які не приймали нічого.

Є просте правило, яке окреслює межу можливого. Якщо на вибірці з n учасників не сталося жодної події, з 95-відсотковою впевненістю можна стверджувати лише те, що справжня частота нижча за 3/n. Тридцять тварин без ускладнень виключають частоту вище приблизно 10%. Сто учасників — вище 3%. Щоб мати шанс побачити подію, яка трапляється в одного з тисячі, потрібні тисячі спостережень. Це не питання старанності дослідника; це арифметика.

Тому будь-який текст, що подає впорядкований список «побічних дій» дослідницької молекули з нулем опублікованих клінічних досліджень, або переказує дані про іншу речовину, або вигадує. Третього варіанту немає.

Чому в описі дослідницького пептиду немає розділу «побічні дії»?

Тому що такий розділ в інструкції до зареєстрованого препарату — це витяг із бази даних, зібраної на десятках тисяч людей за роки застосування, з частотами й категоріями. У молекули, яка не проходила клінічної програми, такої бази не існує. Порожній розділ тут чесніший за заповнений.

Що таке I фаза і скільки молекул її не проходить

Загальноприйнята схема виглядає так. I фаза — приблизно 20–100 учасників, здорових добровольців або пацієнтів, кілька місяців, і мета в неї одна: безпека й підбір дози. II фаза — до кількох сотень пацієнтів, від кількох місяців до двох років. III фаза — 300–3000 учасників, від року до чотирьох; саме вона дає основний масив даних із безпеки, бо в менших дослідженнях рідкісні реакції залишаються непоміченими з суто арифметичних причин.

Скільки молекул проходить увесь шлях — рахували неодноразово. Хей зі співавторами (Nature Biotechnology, 2014, том 32, с. 40–51) отримали для молекули, що стартувала в I фазі, ймовірність реєстрації 10,4%. Пізніший аналіз Вонга, Сіа й Ло (Biostatistics, 2019, том 20, с. 273–286) охопив понад 406 тисяч записів про клінічні дослідження для більш ніж 21 тисячі сполук за період із січня 2000-го по жовтень 2015 року і дав 13,8%: інша обробка пропущених даних — інше число. Порядок величини, однак, той самий. Приблизно дев'ять із десяти зупиняються — через недостатню ефективність, через токсичність, через економіку.

Варто одразу сказати й протилежне, щоб не створювати враження, ніби I фаза — це рулетка. Езекієль Емануель зі співавторами (BMJ, 2015) звели воєдино дані 11 028 добровольців, які отримали досліджуваний препарат у 394 неонкологічних дослідженнях I фази. Серйозних небажаних явищ було 34 — 0,31% учасників. Жодного летального випадку, жодної загрозливої для життя події. Переважна більшість небажаних явищ (84,6%) були легкими.

Скільки нових молекул доходить від I фази до реєстрації?

Приблизно одна з десяти. Причому «не дійшла» частіше означає «не показала користі», ніж «отруїла когось». Але саме тому I фазу й проводять: щоб дізнатися, до якої з двох категорій належить конкретна молекула, перш ніж її отримає багато людей.

Профіль на 30 щурах і профіль на 3000 людях — це різні речі

Доклінічна токсикологія за стандартами ICH — це десятки тварин на групу, зазвичай гризуни плюс негризунячий вид. Такі дослідження ловлять грубу органну токсичність і дають орієнтир по дозах. Вони не ловлять рідкісні події, ідіосинкратичні реакції та все, що залежить від міжвидових відмінностей у мішені.

У випадку TGN1412 відмінність виявилася буквальною. Антитіло активує рецептор CD28. У людини CD28 щільно представлений на CD4-позитивних Т-клітинах ефекторної пам'яті; у макак-крабоїдів і резусів саме ця субпопуляція CD28 не несе. Тварини переносили дози до 50 мг/кг на тиждень без ознак токсичності чи системної імунної стимуляції — бо мішені для впливу в них просто не було. Це показали Іствуд і співавтори у British Journal of Pharmacology у 2010 році (том 161, с. 512–526). Після того випадку Європейське агентство з лікарських засобів у 2007 році випустило окрему настанову щодо стратегій виявлення і зменшення ризиків у дослідженнях першого введення людині — саме вона ввела в практику підхід MABEL: першу дозу рахують від мінімального очікуваного біологічного ефекту, а не від дози, безпечної для тварини.

Друга історія старша й ще жорсткіша. У 1993 році NIH проводив дослідження фіалуридину (FIAU) при хронічному гепатиті B: 15 пацієнтів, курс на 24 тижні. На 13-му тижні в одного розвинулися лактат-ацидоз і печінкова недостатність, дослідження зупинили екстрено. Семеро мали тяжку гепатотоксичність: п'ятеро померли, двоє вижили після трансплантації печінки. Роберт Мак-Кензі зі співавторами описали це в New England Journal of Medicine у 1995 році (том 333, с. 1099–1105). У печінковій тканині знайшли масивне накопичення жиру й ушкоджені мітохондрії. Доклінічні дані такого не передбачали.

Чи означає «безпечно в дослідженнях на тваринах», що безпечно для людей?

Ні, і це не риторика обережності. Тварина відрізняється мішенню, метаболізмом, набором ферментів, тривалістю життя. Дані на тваринах відповідають на питання «чи є груба токсичність у цьому виді за цих доз». Питання «що станеться з людиною» вони не закривають — саме тому I фаза існує як окремий етап, а не як формальність після вдалих експериментів на щурах.

Фармаконагляд — і чому реактив у нього не потрапляє

ВООЗ визначає фармаконагляд як науку й діяльність, пов'язані з виявленням, оцінкою, розумінням і запобіганням побічним ефектам та будь-яким іншим проблемам, пов'язаним із ліками чи вакцинами. Простіше: це система, яка після реєстрації препарату збирає повідомлення від лікарів і пацієнтів, шукає в них сигнали й ухвалює рішення.

В Україні цю систему регулює наказ МОЗ №898 від 27 грудня 2006 року «Про затвердження Порядку здійснення фармаконагляду» — чинний, у редакції від 15 квітня 2025 року, — а здійснює її Державний експертний центр МОЗ. Уся конструкція обертається навколо реєстраційного посвідчення: є заявник, зобов'язаний подавати періодично оновлювані звіти з безпеки, є регулятор, який ці звіти читає, є визначена процедура повідомлення про побічну реакцію. Речовина без реєстрації в цю систему не входить взагалі — не тому, що її вважають безпечною, а тому, що вона не є предметом нагляду.

Як виглядає працююча система, добре видно на рофекоксибі. Звичайний знеболювальний препарат, зареєстрований і масово призначуваний. 30 вересня 2004 року виробник відкликав його з усіх ринків: дослідження APPROVe показало підвищений ризик підтверджених серйозних тромботичних подій, включно з інфарктом та інсультом, порівняно з плацебо, при застосуванні понад 18 місяців. Сигнал знайшли — але за роки після реєстрації, у дослідженні, розрахованому на роки спостереження. Для дослідницького реактиву такого механізму не існує в принципі: немає власника реєстраційного посвідчення, немає періодичних звітів з безпеки, немає нікого, хто рахує.

Хто збирає дані про побічні реакції дослідницьких пептидів?

Ніхто. Немає ані реєстру, ані форми повідомлення, ані структури, яка була б зобов'язана таке повідомлення прийняти й проаналізувати. Відсутність повідомлень тут не є доказом відсутності подій — це відсутність вимірювання.

Чому розповіді з форумів не є даними

Форумний відгук виглядає як спостереження, але не має трьох речей, без яких спостереження не стає даними.

• Знаменника. Ви бачите тих, хто написав. Скільки людей взяли ту саму речовину і не написали нічого — невідомо, а без цього числа частоту порахувати неможливо.
• Захисту від помилки виживання. Ті, у кого все пішло погано, зникають із гілки: перестають писати, видаляють акаунт, ідуть до лікаря. Залишаються задоволені — і формують картину.
• Осліплення. Людина знає, що саме прийняла, знає, чого очікувати, і тлумачить власні відчуття крізь це знання.

Наскільки сильний останній ефект — видно там, де його виміряли напряму. У багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні на 117 пацієнтів, де іпаморелін перевіряли при післяопераційному парезі кишківника після резекції (Девід Бек зі співавторами, International Journal of Colorectal Disease, 2014, том 29, с. 1527–1534), небажані явища зафіксували у 87,5% учасників на активній речовині — і у 94,8% на плацебо. Тобто в групі, що отримувала фізіологічно нейтральну ін'єкцію, скарг було більше. У згаданому аналізі Емануеля 10,3% усіх небажаних явищ припали на тих, хто отримував плацебо, і чотири з 34 серйозних подій сталися на плацебо.

Чому «мені зайшло, побічок не було» нічого не доводить?

Тому що це вибірка з однієї людини, без контролю, без осліплення й без порівняння. Одна така розповідь статистично не відрізняється від одного випадку, коли не приймали нічого. Сотня таких розповідей у гілці — це сотня самовідібраних вибірок з однієї людини, а не дослідження на сотні людей.

Ендотоксини: забруднення, якого не видно в HPLC

Є ризик, який не залежить від того, що робить сама молекула. Ендотоксин — це комплекс із ліпополісахариду, білка й фосфоліпіду, що походить із зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій. Він потрапляє у препарат із водою, розчинниками, недепірогенізованим посудом, обладнанням.

Головна його неприємна властивість — стійкість. Ендотоксини термостабільні у вологому теплі й звичайним автоклавуванням суттєво не руйнуються; для депірогенізації термостійких виробів застосовують сухий жар при температурах понад 180 °C. Стерилізуюча фільтрація теж не рятує: фрагменти зазвичай дрібніші за 0,01 мкм і проходять і крізь мембрану 0,22 мкм, і крізь 0,1 мкм. Більше того, ліпополісахарид вивільняється як під час активного росту бактерій, так і при їхній загибелі та лізисі. Стерильно ще не означає апірогенно.

Для вимірювання існує окремий тест. LAL — лізат амебоцитів мечохвоста Limulus polyphemus: властивість лізату згортатися у присутності бактеріального ендотоксину вперше описали Левін і Банг у 1964 році. Фармакопейна глава USP <85> визнає три варіанти методу: гель-тромб, кінетичний турбідиметричний і хромогенний.

Ліміт рахують за формулою K/M. K — порогова пірогенна доза, стала величина: 5 EU на кілограм маси тіла за годину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового шляху і 0,2 EU/кг/год для інтратекального, тобто у 25 разів жорсткіше там, де речовина йде до центральної нервової системи. M — максимальна доза продукту на кілограм маси за годину. EU, endotoxin unit, — одиниця активності, прив'язана до стандартного препарату.

Чи показує сертифікат чистоти 99% відсутність ендотоксинів?

Ні. HPLC відповідає на питання «яка частка речовини є цільовим пептидом», мас-спектрометрія — «чи та це молекула за масою». Жоден із цих методів ендотоксин не бачить: це інша аналітична задача, яку виконує окремий тест. Партія може мати бездоганну хроматограму й водночас не бути перевіреною на пірогени взагалі. Те саме стосується розчинників: бактеріостатична вода має власну специфікацію, і чистота порошку про неї нічого не говорить.

Що насправді означає «виключно для лабораторних досліджень»

Найкоротший спосіб перевірити, скільки відомо про молекулу, — відкрити реєстр клінічних досліджень. На BPC-157 у ClinicalTrials.gov є рівно два записи. Перший — NCT02637284, I фаза, 42 здорові добровольці, спонсор PharmaCotherapia d.o.o.: статус «невідомий», останнє оновлення — грудень 2015 року, результати ніколи не публікувалися. Другий, NCT07437547, — II фаза при гострому пошкодженні м'язів задньої поверхні стегна на 120 учасників; набір почався 2 лютого 2026 року, і результатів у нього за визначенням ще немає. Два записи за десятиліття — це і є весь зареєстрований клінічний слід молекули.

З TB-500 ситуація тонша, і її часто плутають. Повнорозмірний тимозин бета-4 має чималу клінічну історію: близько двох десятків зареєстрованих досліджень, включно з III фазою офтальмологічних форм. Але TB-500, який продають як реактив, — це фрагмент 17–23, інша молекула. На неї в реєстрі знайдеться одне дослідження: NCT07487363, фаза 1/2, 80 учасників, набір з лютого 2026 року, результатів немає. Дані про повний білок не переносяться на фрагмент автоматично.

Іпаморелін ілюструє третій сюжет. Дослідження II фази NCT01280344 на 320 пацієнтів компанія Helsinn Therapeutics завершила у травні 2014 року — і результати не оприлюднила донині. Найбільший масив даних про цю молекулу в людини існує, але прочитати його не може ніхто.

Історія CJC-1295 додає ще один штрих. У липні 2006 року ConjuChem зупинила дослідження II фази за участю 192 людей із ВІЛ-асоційованим вісцеральним ожирінням після смерті учасника. Причину смерті розслідували; публічного висновку про зв'язок із досліджуваною речовиною так і не з'явилося, а програму згорнули. Це і є типовий фінал: ані підтвердження шкоди, ані спростування — просто обірваний рядок.

Регулятори описують цей стан речей у тих самих словах. FDA визнала BPC-157 непридатною для аптечного виготовлення, і в науковій літературі причину формулюють прямо: молекула не схвалена через відсутність достатніх і повних клінічних досліджень. Огляд 2026 року в Pharmaceutics підсумовує ще коротше — немає ні затвердженої лікарської форми, ні валідованої схеми дозування, ні завершеного дослідження II фази. Ключове слово тут не «шкідливо», а «бракує даних».

Окремо про молекули, які є рецептурними препаратами. Семаглутид, тирзепатид, тезаморелін мають зареєстровані показання і відпускаються за призначенням лікаря. Polar Peptides продає не їх, а реактив для лабораторій — і це не гра словами, а різні продукти з різними документами.

Отже, напис «виключно для лабораторних досліджень» варто читати буквально. Це не юридичне прикриття і не ритуал. Це опис стану знань: клінічної програми не було, системи, яка збирала б наслідки, не існує, знаменника немає. Речовина в пробірці — законний і потрібний інструмент, з якого починається будь-яка наука. Просто не варто плутати початок шляху з його кінцем.

Матеріал має інформаційний характер. Усі продукти Polar Peptides призначені виключно для лабораторних досліджень і не для споживання людиною, медичного чи діагностичного застосування.